Abstrakt
Ziel
Ein Merkmal von Krebszellen, einschließlich dreifach negativer Brustkrebsarten (TNBC), ist eine erhöhte aerobe Glykolyse für die ATP-Produktion, die ein selektives therapeutisches Ziel darstellt. Über 70% der TNBC exprimieren Gonadotropin-Releasing-Hormonrezeptoren (GnRH-R). Diese Rezeptoren können für eine gezielte Chemotherapie mit zytotoxischen GnRH-Agonisten wie Zoptarelin Doxorubicin eingesetzt werden, bei denen Doxorubicin kovalent an [D-Lys6] GnRH gebunden ist. In dieser Studie haben wir analysiert, ob die Hemmung der aeroben Glykolyse die Antitumorwirksamkeit einer GnRH-R-zielgerichteten Chemotherapie mit Zoptarelin Doxorubicin verbessern kann.
Methoden
Die dreifach negativen Brustkrebszelllinien MDA-MB-231 und HCC1806 wurden mit Zoptarelin-Doxorubicin, Glykolyse-Inhibitor 2-Desoxy-D-Glucose (2DG) oder der Kombination beider Wirkstoffe behandelt. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde unter Verwendung von Alamar-Blau gemessen. Die Induktion der Apoptose wurde durch Messung des Mitochondrienmembranpotenzials gemessen. In vivo-Experimente wurden mit Nacktmäusen durchgeführt, die Xenotransplantierte MDA-MB-231-Tumore trugen.
Ergebnisse
Die Behandlung von TNBC-Zellen mit Zoptarelin-Doxorubicin oder mit 2DG führte zu einer signifikanten Abnahme der Zelllebensfähigkeit und einer signifikanten Zunahme der Apoptose. Die Behandlung mit Zoptarelin-Doxorubicin in Kombination mit 2DG führte im Vergleich zu Behandlungen mit einem einzelnen Wirkstoff zu einer signifikant reduzierten Lebensfähigkeit und verbesserten Apoptose. Die Kombinationsindex (CI) -Analyse ergab, dass der Co-Behandlungseffekt synergistisch ist. Die Antitumorwirkungen von Zoptarelin Doxorubicin oder 2DG wurden in Nacktmäusen bestätigt. Die tumorreduzierenden Wirkungen von Zoptarelin Doxorubicin wurden durch Kombination mit 2DG verstärkt.
Fazit
Der glykolytische Phänotyp von TNBC kann zur Verbesserung der Antitumor-Therapien verwendet werden. Die gleichzeitige Behandlung von Zoptarelin-Doxorubicin mit dem Glykolyse-Inhibitor 2DG könnte eine geeignete therapeutische Option für GnRH-Rezeptor-positive TNBC sein.
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