https://www.zerohedge.com/news/2021-03-08/...es-1-4-patients-will-fda
Habe den Text mal als Übersetzt durch Win10 angehängt:
Erfolgreiche Top Line Phase 3 Readout zeigt Leronlimab spart 1 von 4 Patienten - Wird die FDA Maßnahmen ergreifen?
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VON CHESSMASTER
MONTAG, 08.03.2021 - 13:36 UHR
An diesem Wochenende verblüffte CytoDyn die Welt mit einer Top-Line-Auslesung, die die COVID-19-Sterblichkeit um 24% reduzierte, und wenn das Alter angepasst wurde, reduzierte es sie um 40%. Diese Ergebnisse verbesserten den Dexamethason-Standard der Pflege und sind neidisch auf alle großen Pharmaunternehmen, die bestenfalls in der Lage waren, eine 33%ige Senkung der Sterblichkeit zu verzeichnen. Es scheint, dass diese Top-Line-Daten von CytoDyn von Mercks antiviralem Mittel Molnupiravir überschattet wurden, das ein Medikament im frühstadium ist. In diesem Nachrichtenzyklus scheint ein Medikament im Frühstadium wichtiger zu sein als ein Medikament namens leronlimab, das 1 von 4 behandelten Patienten spart und den aktuellen Pflegestandard erheblich verbessert. Dies ist ein klassisches Beispiel für den Glauben, dass nur große Pharma gute Ideen hat, wo fast 100% der Operation Warp Speed Geld ausgegeben wurde.
Fox-News-Mitwirkender Marc Siegel nannte Molnupiravir den "heiligen Gral" der Pandemie und sagte voraus, dass es in den nächsten 4 bis 5 Monaten auf den Markt kommen könnte. Siegel behauptet, dies sei "die allererste Pille in unserem Rüstungsamt gegen COVID-19". Das ist völlig ungenau und sensationell. Prolectin-M, ein Galectin-Inhibitor, der derzeit von Bioxytran entwickelt wird, zeigte in einer Fachzeitschrift, dass 3/5 (60%) RT-PCR an Tag 7 negativ waren, während Molnupiravir 47/182 (25,8%) rt-PCR negativ an Tag 5. Dieser Äpfel-Zu-Äpfel-Vergleich zeigte, dass Mercks Medikament bereits vor Monaten geraucht wurde, und Molnupiravir ist nichts anderes als sensationelle Nachrichten. Der Fokus muss sich auf CytoDyn und ihren enormen Sterblichkeitsvorteil und das, was die FDA dagegen zu tun gedenkt, richten.
Leider verzögert cytoDyn eine Datenanomalie potenziell das, was normalerweise zu einer fast automatischen Notfallanwendung (EUA) bei der FDA führen würde. Was passiert ist, ist, dass mehr Menschen im Alter von 65+ wurden in die leronlimab Gruppe aufgenommen. Anstatt 2:1 randomisiert zu werden, wurden sie randomisiert 3:1. In dieser Altersgruppe ist die Wahrscheinlichkeit des Todes bei kritischen Patienten 3-4 mal höher. Dies führte zu einer Situation, in der es die Sterblichkeitsrate der Placebo-Population dramatisch beeinflusste. In dieser kritischen Bevölkerung, die über 65 Jahre alt ist, ist es nicht ungewöhnlich, eine Sterblichkeitsrate von 70 - 80% zu sehen, die die Zahlen stark verzerren würde.
Obwohl nicht ausdrücklich angegeben, musste die Sterblichkeitsrate im Placebo-Arm bei etwa 22,7% liegen. In der Vergangenheit pourhassan, der CEO von CytoDyn erklärte, dass es 87 Todesfälle in beiden Armen des Prozesses, in denen 384 schließlich eingeschrieben wurden. Da sie keine statistische Signifikanz erreicht enden, wird daraus geschlossen, dass die Varianz ein Prozentsatz in beide Richtungen sein könnte. Eine Sterblichkeitsrate von 21 % bis 24 % im Placebo-Arm der schweren bis kritischen Bevölkerung ist im Vergleich zu den kürzlich gemeldeten Studien extrem niedrig. In der Tocilizumab-Studie zeigte der Placeboarm 35,8%. In der Dexamethason-Studie zeigten sie eine Sterblichkeitsrate von 41,4 % und in einer reinen Studie über die Sterblichkeitsrate von kritisch kranken Patienten auf Beatmungsgeräten eine Sterblichkeitsrate von 35,7 %.
In einer typischen Studie stellt die über 65-Jährige etwa 45 % der Bevölkerung dar, so dass dies die Waage um 10 Patienten kippen würde, was wahrscheinlich zu 8 weiteren Todesfällen im Placeboarm und 8 weniger Todesfällen im leronlimab-Arm führen würde. In einer klinischen Studie mit 87 Todesfällen entspricht ein 16-Todesstoß 18% der Sterblichkeitsrate. Wenn die Placebo-Sterblichkeitsrate über 10% über die besten veröffentlichten Studien weltweit rutscht, ist es fast ein unmöglicher Vergleich, es sei denn, die Daten sind so gut.
Die Daten sind eigentlich so gut, dass sie trotz dieser dramatischen Verschiebung der Patientensterblichkeitsrate einige erstaunliche klinische Studienergebnisse herausholen konnten, die einen enormen Sterblichkeitsvorteil belegen. Denken Sie daran, dass selbst wenn ein Medikament ein Minimum an Wirksamkeit wie Tocilizumab zeigt, gibt es eine ausgezeichnete Chance auf Zulassung. Bitte lesen Sie weiter, und Sie werden sehen, dass es keine andere Schlussfolgerung gibt, die gezogen werden kann, außer dass das Medikament funktioniert und dass eine statistische Anomalie nicht Tausende von Menschen zum Tode verurteilen sollte.
Ergebnisse der klinischen Studie
CytoDyns Schlagzeile war eine 24%ige Senkung der Sterblichkeitsrate in der mechanisch belüfteten kritischen Patientenpopulation, aber es gab keinen p-Wert! Die Frage ist, warum war sie nicht statistisch relevant? Die Antwort ist einfach, denn sie hatten nur 62 Patienten insgesamt in beiden Armen der kritischen Studie. Das bedeutet bestenfalls, dass sie 20 auswertbare Patienten in Placebo hatten, und vielleicht nur 5 über 65, was es fast unmöglich macht, eine statistische Signifikanz in dieser Subpopulation zu erreichen. Für diese Gruppe müssen sie einfach eine weitere Studie machen, um mehr Daten zu erhalten, aber hier ist der Lichtblick. In dieser schwer kranken Patientenpopulation verkürzten sie die Zeit bis zur Genesung um 6 Tage und hatten statistische Relevanz (p=.005). Dies hilft nicht nur, die Intensivstation aufzuklären, sondern wirkt sich auch dramatisch auf die Kosten der kritischen Versorgung aus, die nach Schätzungen von UCLA-Arzt Otto Yang 25.000 US-Dollar pro Tag beträgt. Die Zulassung dieses Medikaments wird dem amerikanischen Steuerzahler eine lächerliche Menge an Geld pro kritischem Patienten ersparen.
Was an der letzten Statistik so bedeutsam ist, ist, dass das Unternehmen ankündigte, fast grünes Licht für eine weitere Studie für 140 schwer kranke COVID-19-Patienten mit dem Endpunkt der Krankenhausaufenthaltsdauer zu haben. Wenn Leser an Statistiken glauben, bedeutet dies, dass sie, wenn sie diese nächste Studie beenden, wahrscheinlich ihren primären Endpunkt der Langen des Krankenhausaufenthalts erreichen und ein Schuh für die Genehmigung sein werden. Diese Genehmigung könnte sich auf mehrere zehn Milliarden belaufen und der schnellste Weg zur Genehmigung sein. In einem kürzlichen Interview mit Dr. Been deutete der CEO von CytoDyn an, dass seine Berater glauben, dass die klinische Studie in nur 3-4 Wochen durchgeführt werden könnte, da alle Infrastruktur- und klinischen Studienstandorte gegen Ende der Studie über 20 täglich eingeschrieben waren.
Unter Berücksichtigung der Altersanpassung sagte Pourhassan auch:
"Wenn diese Altersanpassung für diese Bevölkerung (kritisch) erlaubt gewesen wäre, was nicht erlaubt ist, also haben wir sie nicht präsentiert, aber wenn wir es getan hätten, hätten wir eine um 40 % bessere Sterblichkeit gehabt" - Nader Pourhassan - CEO CytoDyn
Die größte Enttäuschung bei der Handhabung dieser klinischen Studie liegt beim Data Safety Monitoring Committee (DSMC). Ihre Aufgabe ist es, dafür zu sorgen, dass ein Medikament, das Versprechen hat, seine primären Endpunkte erfüllt. Sie ist befugt, bei der Zwischenanalyse eine Anpassung an den primären Endpunkt zu empfehlen. Sie sind es, die dem Unternehmen empfahlen, den Versuch abzuschließen, und sie schätzten, dass das Unternehmen wahrscheinlich seinen primären Endpunkt der Sterblichkeit erreichen würde. Nur so sind wir klar, dass kein Medikament jemals seinen primären Endpunkt in COVID-19 für die Sterblichkeit erreicht hat, nicht Dexamethason, nicht Remdesivir oder neuerdings Tocilizumab. CytoDyn sollte der erste sein und wenn sie den Endpunkt geändert hätten, wie es der DSMC in so vielen anderen Studien empfohlen hatte, hätte leronlimab seinen Endpunkt erreicht, die Zeit ablisaum aus dem Krankenhaus um 6 Tage zu verkürzen und statistisch signifikant zu sein. Die Genehmigung wäre wahrscheinlich diese Woche gewesen, wenn sie einfach empfohlen hätten, den primären Endpunkt in das zu ändern, was alle anderen taten, aber die DSMC machte einen riesigen Fehler, der letztlich Zehntausende von amerikanischen Leben kosten könnte.
Die gute Nachricht ist, dass dieser Fehler der DSMC durch den Interimschef der FDA rückgängig gemacht werden könnte. Janet Woodcock, die neue Chefin, hat die Macht, sich sekundäre Endpunkte anzusehen. CytoDyn gab ihnen einen riesigen statistisch signifikanten Endpunkt in einer massiven Subpopulation ihrer Studie. Es gab 384 in der Gruppe modified-intent-to-treat (mITT). In Dr. Beens Interview erfuhren die Zuschauer, dass es 309/384 (80,4%) gab. die "häufig verwendete COVID-19-Behandlungen" verwendeten. Unterm Strich war die Untergruppe, die 80 % der klinischen Studie ausmachte, statistisch relevant und erreichte den primären Endpunkt mit einem p=.0319. Mit anderen Worten, sie zerschlugen den Endpunkt.
Es gab auch eine Teilmenge von Dexamethason allein, um zu sehen, wie es im Vergleich zur Kombinationstherapie mit leronlimab tat. Während unklar ist, wie groß diese Teilpopulation ist, sind die Daten mit einem p=.0552 statistisch signifikant. Die Analyse der sekundären Endpunkte mit der von der FDA zugelassenen altersbereinigten Analyse ergab auch "numerische Überlegenheit gegenüber der Placebo-Gruppe, wobei einige sekundäre Endpunkte sich der statistischen Signifikanz nähern". Das am weitesten verbreitete Medikament in COVID-19 ist Dexamethason, und diese Studie zeigte Kombinationstherapie mit leronlimab verbessert die Ergebnisse ohne Nebenwirkungen. Auch sie war statistisch relevant.
Weitere Neuigkeiten werden von CytoDyn erwartet. Sie erwarten, die schwerwiegenden Testergebnisse und die Ergebnisse der Open Label Extension bekannt zu geben. Sie haben auch eine Zusammenfassung der Daten, die für eine 8-K-Einreichung vorbereitet werden. Der CEO sprach auch von wichtigen Neuigkeiten mit Health Canada und der MHRA, der Regulierungsbehörde des Vereinigten Königreichs. Tatsächlich gab CytoDyn gerade bekannt, dass sie eine acellerated rolling review und eine Interim Order (IO) erhalten haben. Für diejenigen, die mit der IO von Health Canada nicht vertraut sind, entspricht dies einer ERE. Das Unternehmen gab bekannt, dass sie grünes Licht für die Einreichung erhalten. Es würde die Einfuhr eines Medikaments wie leronlimab von CytoDyn abhängig, die durchführung einer klinischen Studie. Für jeden Anleger, der dies liest, bedeutet dies, dass die Einnahmen von Health Canada für CytoDyn Tage bis Wochen entfernt sein könnten. Investoren erwarten auch ein NASDAQ-Uplisting, sobald das Unternehmen eine ERE aus einem Land oder Einnahmen landet.
FDA-Aktionsplan
Die FDA hat derzeit die Top-Line-Ergebnisse der schweren bis kritischen klinischen Studie für leronlimab und gab CytoDyn Anleitung, um eine schnelle 140 Patienten klinische Studie für kritische Patienten mit einem Endpunkt der Zeit des Krankenhausaufenthalts zu verfolgen. Die Studie verfehlte ihren primären Endpunkt um ein Haar aufgrund einer Datenanomalie, bei der kritischere Patienten über 65 Jahre, die eine Sterblichkeitsrate von etwa 75 % haben, in den aktiven Arm der Studie gelegt wurden. Diese unbeabsichtigte Bewegung reduzierte übermäßig die Gesamtsterblichkeit des Placebo-Arms der Studie. Anstatt mit einer historischen Placebo-Sterblichkeitsrate von 35 % konfrontiert zu werden, war das Unternehmen eher mit einer Sterblichkeitsrate von 23 % konfrontiert. Die Todesfälle, die nicht im Placebo-Arm gemeldet wurden, veränderten dramatisch die Waage, und trotz der überwältigenden klinischen Wendung des Schicksals erreichte die klinische Studie immer noch ihren Endpunkt! Die FDA weiß, wie man sich auf diese Anomalien einstellen kann, aber wenn 10 von Tausenden von amerikanischen Leben in der Schwebe sind, werden sie das Richtige tun, um ein ERE zu genehmigen?
An dieser Stelle der Pandemie wird es interessant sein zu sehen, ob die frisch gesalbte FDA-Chefin ihren eigenen Leitlinien folgt, die im Februar 2021 auf Seite 11 veröffentlicht wurden. Für kritisch kranke Patienten schlägt die FDA einen Endpunkt von 60 Tagen und nicht 28 Tagen für kritische Patienten vor. Sie empfehlen auch Zeit für eine nachhaltige Wiederherstellung als primären Endpunkt. CytoDyn gab am Wochenende auch den entladenen lebenden Endpunkt an Tag 28 bekannt. Es zeigte leronlimab war 166% besser als der Placebo-Arm mit einer 28% Wahrscheinlichkeit, aus dem Krankenhaus zu gehen im Vergleich zu einer 11% Chance, das Krankenhaus zu gehen. Da all diese Daten in der klinischen Studienumgebung nachverfolgt werden, wird es interessant sein zu sehen, was sich in den kommenden Tagen abzeichnet.
Es wird auch sehr heuchlerisch sein, wenn Woodcock das Medikament nicht genehmigt. Sie zeigte offene Verachtung in ihren Kommentaren, die ein Krebsmedikament für große Pharmazeutika verteidigten. Jetzt ist ihre Chance, das zu praktizieren, was sie predigt. Hier ist ein Auszug aus Biopharmadive. Am Ende sagt sie: "Würden Sie bereit sein zu sterben, um einen p-Wert zu geben?" Genau das fragt ihre Regierung, ob sie nicht schnell über eine ERE für leronlimab entscheidet. Können Sie sich vorstellen, dass sie vor dem Kongress aussagt, warum sie so lange gebraucht hat, um leronlimab zu genehmigen? Es ist genau dieser Grund, warum leronlimab eine sehr schnelle Zustimmung sehen sollte, da soziale Medien sie in die Tat umsetzen.
Da diese Top-Line-Nachrichten in Klinikenkreisen kursieren, dass lerononlimab funktioniert und dank der Maßnahmen der FDA nicht mehr für ihre Patienten unter dem Open Label Extension (OLE)-Arm verfügbar ist, könnte es einen unglaublichen Aufschrei für eine sofortige EUA geben. Einige vielleicht nicht erkennen, dass ein OLE ist nur eine Stopgap-Maßnahme von der FDA für Ärzte erlassen, um ein Medikament die FDA glaubt, könnte zugelassen werden und verursacht keinen Schaden, während immer mehr Informationen unterstützen die Studie. Für die Ärzte, die die altersbereinigte Senkung der Sterblichkeit um 40 % gesehen haben, ist es vernünftig zu vermuten, dass die FDA eine EUA-Zulassung einschlagen wird, anstatt den Tod zu sehen, der in den kommenden 90 Tagen auf den Abschluss der Einschreibung warten wird. Wenn eine EUA nicht fast sofort gewährt wird, kann Janet Woodcock fast sicher sein, dass sie im Kongress untersucht wird, wie die Ärzte ihre Kongressabgeordneten schreiben.
Diese klinischen Studiendaten sind ein Homerun für den Planeten. Aus diesem Grund sind Kanada, Großbritannien, Brasilien und die Philippinen im Rennen, um das Medikament zu genehmigen. Wenn die FDA zu langsam geht, können diese anderen Länder CytoDyns sofortige Versorgung mit leronlimab ausverkaufen, die die Vereinigten Staaten ohne jeglichen Schutz verlassen. Im Interview mit Dr. Been, dem CEO, deutete Nader Pourhassan an, dass die Telefonkonferenz am Montag, den 8. März um 16 Uhr EST eines ihrer drängendsten Probleme ansprechen würde, von denen sie glauben, dass sie liefern. Anscheinend ist das Unternehmen nicht das geringste besorgt über die FDA-Zulassung und den verpassten Endpunkt, weil die Daten direkt in ihrer Ecke sind und sie mehrere internationale Partner haben, die verzweifelt nach einer Lösung suchen und ganz offen gesagt nicht die Bürokratie der FDA brauchen, um Einnahmen zu generieren.
Schlussgedanken
Es gab einen Fehler in der Altersschichtung von etwa 10 Patienten in einer 384 Patienten klinischen Studie, die das Schicksal der zukünftigen Behandlung von COVID-19 entscheiden könnte. Der Ausschuss für die Überwachung der Datensicherheit war nachlässig, als er versicherte, dass die klinische Studie ihren primären Endpunkt und letztlich ihre Charta zum Schutz der Patienten erfüllte. Mit 40.000 COVID-19 Krankenhausaufenthalten in den Vereinigten Staaten und einem Medikament, das 1 von 4 behandelten spart, ist es schwer zu glauben, dass die FDA bereit wäre, 10.000 Menschen im kommenden Monat zum Tode zu verurteilen, weil sie keine ERE eines vollkommen sicheren Medikaments gegeben haben, das keinen Schaden anrichtet. Die zusätzliche Studie mit 140 Patienten scheint wie die Reaktion einer C-Ebene Exekutive. Janet Woodcock wird eine Flut von E-Mails Janet.Woodcock@fda.hhs.gov erhalten, wenn sie nicht schnell eine Top-Level-Exekutiventscheidung in Bezug auf leronlimab trifft. Eine EUA fühlt sich einfach wie das Richtige in einer Zeit wie dieser an. Leronlimab hat unmissverständlich bewiesen, dass es das Sterben vom Tisch nimmt und es wieder in grippeähnliche Proportionen bringt und nach DerEile zugelassen werden sollte.
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