Von David Berd, Chief Medical Officer von BioVaxys:
Es ist etwas mehr als ein Jahr her, seit COVID-19 auf der Welt veröffentlicht wurde und weit verbreitete Atemwegserkrankungen, Todesfälle und schwerwiegende Störungen in der Weltwirtschaft und im täglichen Leben der Menschen verursacht. Von Beginn der Pandemie an wurde erkannt, dass ein Impfstoff, SARS-Cov-2, der den Erwerb und die Ausbreitung des Virus verhinderte, erforderlich war. Die Industrienationen haben enorme Anstrengungen unternommen, um einen Impfstoff zu entwickeln und seine Wirksamkeit und Sicherheit zu testen.
Fast sofort begannen einzelne Wissenschaftler, Pharmaunternehmen und staatliche Gesundheitsbehörden mit der Arbeit an einem Impfstoff. COVID-19-Impfstoffe, die sich derzeit in einem Entwicklungsstadium befinden, sollen die Nummer 214 sein, von denen 52 in klinischen Studien sind. Dies stellt eine bemerkenswerte Konzentration der intellektuellen Anstrengungen auf eine einzelne Infektionskrankheit über einen kurzen Zeitraum dar. Noch erstaunlicher war die kürzlich erfolgte Einführung von zwei Impfstoffen, die wirksam und sicher genug sind, um von den Vereinigten Staaten und europäischen Regulierungsbehörden eine Genehmigung für den Notfall zu erhalten. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Aufsatzes wird erwartet, dass Millionen von Menschen einen dieser Impfstoffe injiziert bekommen.
Eine oberflächliche Analyse zeigt, dass das SARS-Cov-2-Virus zwar einzigartig in seiner Fähigkeit ist, sich zu verbreiten und schwere Atemwegserkrankungen zu verursachen, seine potenzielle Immunogenität sich jedoch nicht von der der vielen anderen Viren unterscheidet, die den Menschen plagten, bevor es durch eine erfolgreiche Impfung kontrolliert wurde . SARS-Cov-2 umfasst mehr als 20 Proteine; Vier davon sind Strukturproteine, von denen gezeigt wurde, dass sie bei Versuchstieren und Menschen Antikörper- und zellvermittelte Immunantworten auslösen: Hülle (E), Membran (M), Nucleocapsid (N) und Spike (S). Impfstoffentwickler haben die Aufmerksamkeit auf das Spike-Protein gerichtet, da es eine entscheidende Rolle dabei spielt, dass sich das Virus an menschliche Zellen anlagert und in diese eindringt.
High-Tech-Impfstoffe gegen COVID-19
Angesichts der Immunogenität des SARS-Cov-2-Spike-Proteins ist es faszinierend, dass die ersten beiden Impfstoffe, die in Phase-III-Studien ihre Wirksamkeit zeigten, auf mRNA basierten. Die mRNA-Technologie ist zwar hoch entwickelt, leistungsstark und „High-Tech“, aber relativ neu und wurde bis vor kurzem nur an sehr kleinen menschlichen Kohorten getestet. Obwohl die US-amerikanischen und europäischen Aufsichtsbehörden möglicherweise zugestimmt haben, dass die mRNA-Impfstoffe Pfizer / BioNTech und Moderna sicher und wirksam sind, weisen sie wie alle neuen Technologien bestimmte Probleme und Einschränkungen auf. Dazu gehören signifikante, wenn auch nicht lebensbedrohliche Nebenwirkungen; undefinierte langfristige Nebenwirkungen; ungewisse Dauer der induzierten immunologischen Reaktion; und die Notwendigkeit, bei einer sehr niedrigen Temperatur zu lagern, was die Logistik des weltweiten Vertriebs erschwert.
Ein dritter High-Tech-Impfstoff, der von der Universität Oxford, AstraZeneca und dem Serum Institute of India entwickelt wird, basiert auf einem replikationsinkompetenten Schimpansen-Adenovirus, das eine Wildtyp-Version des Spike-Proteins exprimiert. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Aufsatzes ist dieses Produkt für den Notfall in Europa zugelassen, nicht jedoch in den USA.
Derzeit erhältliche „Low-Tech“ -Impfstoffe für COVID-19 und andere Virusinfektionen
Angesichts der derzeit überschwänglichen Begeisterung für diese neuen Impfstoffe lohnt es sich, einige der vergleichsweise „Low-Tech“ -Impfstoffe zu untersuchen, die derzeit zur Vorbeugung einer Reihe von lästigen, sogar tödlichen Krankheiten beim Menschen eingesetzt werden. Alle diese Impfstoffe haben die Vorteile einer umfassenden und langfristigen Erfahrung beim Menschen, einer geringen Häufigkeit von Nebenwirkungen und relativ niedrigen Produktions- und Vertriebskosten.
Eine unvollständige Liste der derzeit verwendeten „Low-Tech“ -Impfstoffe ist in Tabelle 1 aufgeführt. Mit Ausnahme des Influenza-Impfstoffs gelten alle als hochwirksam. Die Wirksamkeit variiert mit jeder Jahreszeit und wird in einigen Jahreszeiten mit nur 40% angegeben. Obwohl sich die Toxizitätsprofile unterscheiden, gelten diese Impfstoffe als gut verträglich. Alle sind seit mehr als 10 Jahren und die meisten seit mehr als 25 Jahren in Gebrauch. Langzeittoxizitäten wurden nicht dokumentiert. Ebenso wichtig ist, dass die Akzeptanz dieser Impfstoffe durch die Verbraucher hoch ist, mit Ausnahme des HPV-Impfstoffs, der von einigen Verbrauchern aus religiös-kulturellen Gründen negativ bewertet wird.
Zahlreiche „Low-Tech“ -Impfstoffe zur Vorbeugung von COVID-19 befinden sich in der Entwicklung. Eine teilweise Auflistung ist in Tabelle 2 gezeigt. Beispielsweise wurden inaktivierte Virusimpfstoffe von Sinovac und Sinopharm in Phase I-II-Studien mit 600 bzw. 320 Probanden bewertet. Beide Impfstoffe induzierten hohe Antikörpertiter, die SARS-Cov02 in vitro neutralisierten, und beide hatten ausgezeichnete Sicherheitsprofile. Nachrichtenberichte deuten darauf hin, dass einer oder beide dieser Impfstoffe für die Verwendung in China zugelassen werden.
Der Novavax-Impfstoff ist ein rekombinantes Spike-Protein, aber er ist genetisch verändert, so dass die Spaltstelle zwischen den S1- und S2-Untereinheiten gelöscht wird und die beiden stabilisierenden Prolinreste vorhanden sind. Das modifizierte Spike-Protein weist eine Rosettenbildung auf, die als „Nanopartikel“ bezeichnet wird. Dieser Impfstoff induzierte, wenn er mit einem immunologischen Adjuvans verabreicht wurde, in einer klinischen Studie hohe Titer an virusneutralisierenden Antikörpern, die tatsächlich höher waren als bei jedem anderen COVID-19-Impfstoff bisher.
Der Biovaxys-Impfstoff gegen COVID-19 und andere Viruserkrankungen
Der Biovaxys-Impfstoff ist die rekombinante S1-Untereinheit des Spike-Proteins, die mit dem Hapten Dinitrophenyl (DNP) modifiziert wurde. Die Hapten-Modifikation von Proteinen zur Erhöhung ihrer Immunogenität hat eine lange Geschichte, beginnend mit der Arbeit des Immunologen und Nobelpreisträgers Karl Landsteiner in den 1920er Jahren. Landsteiner und andere Wissenschaftler zeigten in Tiermodellen, dass das Anbringen einer kleinen Chemikalie (eines Haptens) an einem Protein die Erkennung dieses Proteins durch das Immunsystem ermöglichte, selbst wenn die Tiere ursprünglich nicht auf das Protein reagierten. Einfach ausgedrückt, der Prozess der Haptenisierung „lehrt“ das Immunsystem eines Patienten, Zielproteine als fremd zu erkennen und „sichtbarer“ zu machen, wodurch eine intensivere Immunantwort stimuliert wird.
Biovaxys hat ein einfaches und kostengünstiges Verfahren zur Herstellung seines Covid-19-Impfstoffs entwickelt - BVX0320. Die rekombinante S1-Untereinheit des Spike-Proteins wird 18 Stunden mit Dinitrobenzolsulfonat inkubiert und dann das überschüssige Hapten ausgewaschen. Die Hapten-Modifikation des Proteins wird durch Standardmethoden demonstriert. Die DNP-modifizierte S1-Untereinheit wird aliquotiert und bis zur Verwendung in einem Standard-Gefrierschrank eingefroren.
Es wurde festgestellt, dass BVX-0320 in einem Mausmodell hoch immunogen ist. Gradierte Impfstoffdosen (10 ug, 3 ug, 1 ug oder 0,3 ug) wurden mit QS21-Adjuvans gemischt und subkutan injiziert. Es wurden zwei Dosen verabreicht - eine Priming-Dosis, gefolgt von einer Boosting-Dosis 4 Wochen später. Hohe Antikörpertiter gegen die nicht modifizierte S1-Untereinheit, gemessen durch ELISA, wurden bei allen Mäusen mit den Dosen 3ug und 10ug nachgewiesen; Die mittleren Titer betrugen 1: 9.430 und 1: 4.800 in der 3ug- bzw. 10ug-Gruppe. Vielleicht noch wichtiger ist, dass eine signifikante Aktivierung von T-Zellen, sowohl CD4 als auch CD8, beobachtet wurde. Selbst bei der höchsten Dosis wurde bei den Mäusen keine signifikante Toxizität beobachtet.
Die Haptenisierungsstrategie von Biovaxys stellt insofern eine Plattformtechnologie dar, als sie an nahezu jedes von Viren abgeleitete Protein anpassbar ist. Eine signifikante Mutation im Spike-Protein von SARS-Cov-2 könnte alle derzeit in der klinischen Entwicklung befindlichen Impfstoffe unwirksam machen. Biovaxys hat die Fähigkeit, schnell auf die Entwicklung einer Mutation zu reagieren, indem einfach das ursprüngliche Protein durch das mutierte ersetzt wird. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass derzeit verfügbare rekombinante virale Proteinimpfstoffe durch Haptenisierung verbessert werden könnten.
Ein diagnostischer Test für die T-Zell-vermittelte Reaktion auf Viren
Mit Methoden, die kommerziellen Laboratorien zur Verfügung stehen, kann nur die Antikörper-vermittelte Immunität gegen SARS-Cov-2 gemessen werden. Es gibt jetzt eine große Anzahl von Daten, die darauf hinweisen, dass die Untersuchung der T-Zell-vermittelten Immunität gegen das Virus von gleicher oder größerer Bedeutung ist. Eine einfache, schnelle und kostengünstige Technologie, mit der große Populationen auf T-Zell-Reaktionen untersucht werden könnten, wäre eine wichtige neue Waffe im Kampf gegen COVID-19.
Biovaxys schlägt vor, als solchen Test eine Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ (Delayed Type Hypersensitivity, DTH) zu verwenden. DTH ist als Maß für die T-Zell-Immunität bekannt und wird seit vielen Jahren bei anderen Infektionskrankheiten wie Tuberkulose, Pilzkrankheiten und Mumps eingesetzt. Der Test wird durchgeführt, indem etwa 0,1 ml Testmaterial, z. B. SARS-Cov-2-Spike-Protein, intradermal injiziert werden und die Stelle 24 bis 48 Stunden später auf Erythem und Verhärtung untersucht wird. Der Test ist quantitativ, da die Reaktion mit einem Lineal oder einer Handy-App gemessen wird.
Die Einführung eines DTH-Tests für COVID-19 hätte erhebliche Auswirkungen auf die Entwicklung von Impfstoffen und würde dazu beitragen, Personen zu identifizieren, die bereits eine T-Zell-Immunität haben und daher weniger Bedarf an der Verabreichung eines seltenen Impfstoffs haben.
Zusammenfassung und Fazit
COVID-19 ist ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit und es ist ermutigend, dass so viele Impfstofftechnologien untersucht werden. Obwohl die Begeisterung für „High-Tech“ -Ansätze wie mRNA verständlich ist, müssen die potenziellen Probleme mit solchen Ansätzen erkannt werden. Die ausgezeichnete Erfolgsbilanz traditioneller „Low-Tech“ -Technologien und die wissenschaftlichen und wirtschaftlichen Vorteile dieser Ansätze sollten von Ärzten, Wissenschaftlern und Entscheidungsträgern im Bereich der öffentlichen Gesundheit anerkannt werden.
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