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(hier übersetzt):
OncoC4/BioNTech vielversprechend sein.
Gotistobart, ein verbessertes Anti-CTLA-4-MAbkömmling, den BioNTech letztes Jahr für 200 Millionen Dollar von OncoC4 einlizenziert hat, könnte der Immuntherapie bei Eierstockkrebs zum Durchbruch verhelfen, wie eine ESMO-Präsentation am Sonntag nahelegte. Und das, obwohl die Dosierung von Gotistobart in der fraglichen Phase-2-Studie aufgrund eines Toxizitätssignals reduziert wurde.
Obwohl Gotistobart angeblich ein intelligentes Design hat und ein pH-sensitives Molekül verwendet, um autoimmunitätsbedingte Nebenwirkungen zu vermeiden, verursacht es immer noch Toxizität und Patientenabbrüche, so dass ein vorsichtiger Weg zu einem therapeutischen Fenster beschritten werden muss. Seine Aktivität bei Eierstockkrebs ist jedoch bemerkenswert, da es sich um einen Tumor handelt, der als immunologisch „kalt“ gilt.
Dies könnte erklären, warum keine Anti-PD-(L)1-Medikamente speziell für Eierstockkrebs zugelassen sind, obwohl in einer Studie, die die tumordiagnostische Zulassung von Keytruda für dMMR/MSI-high-Krebs unterstützt, einige Reaktionen zu verzeichnen waren. In der Keynote-100-Studie beispielsweise zeigte das Merck-Medikament eine „bescheidene“ Aktivität bei Eierstockkrebs, mit ORRs von 7-18% je nach PD-L1-Expression.
Vielversprechende Antworten
Im Gegensatz dazu sehen die Daten, die Gotistobart gerade in der Phase-2-Studie Preserve-004 geliefert hat, in der 1mg/kg oder 2mg/kg-Dosen mit Keytruda kombiniert wurden, vielversprechend aus.
Dr. Joyce Barlin von Women's Cancer Care Associates, New York, berichtete über unbestätigte Ansprechraten von 25 % bei der ersten und 28 % bei der zweiten Dosis, darunter drei komplette Remissionen bei den insgesamt 61 Probanden. Die Patientinnen hatten zuvor eine bis neun Behandlungen erhalten und waren resistent gegen Platin-Chemotherapie und Avastin.
Ein bemerkenswerter Aspekt des vorgestellten Schwimmerdiagramms war, dass mehrere Patienten, die nur teilweise auf die Therapie ansprachen, auch nach dem Absetzen der Therapie noch ansprachen.
Nachdem OncoC4, ein privates US-amerikanisches Biotech-Unternehmen, gotistobart für 200 Mio. $ im Voraus an BioNTech lizenziert hat, haben die beiden Unternehmen die Phase-3-Studie Preserve-003 in der schwierigen Situation von PD-(L)1-rezidiviertem NSCLC begonnen.
Barlin teilte mit, dass Preserve-004 mit dem Ziel begonnen wurde, den Patienten höhere Gotistobart-Dosen zu verabreichen, nämlich 3mg/kg und 6mg/kg, und tatsächlich hatten 21 Probanden diese erhalten. Diese Dosen mussten jedoch nach den in einer Phase-1-Korbstudie (Preserve-001) beobachteten Toxizitäten reduziert werden.
Dennoch war die neue niedrigere Dosierung immer noch mit einer besorgniserregenden Anzahl von Nebenwirkungen verbunden. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher, die als arzneimittelbedingt angesehen wurden, traten bei 55 % bzw. 72 % der Patienten auf, die 1mg/kg bzw. 2mg/kg erhielten; bei 21 % bzw. 28 % der Patienten führte die Toxizität zum Absetzen von Gotistobart.
Dies mag bei einem Wirkstoff, der eigentlich sicherer sein soll, seltsam erscheinen. Gotistobart ist ein pH-empfindliches Molekül, und das Ziel ist es, den Abbau des Moleküls und seines Ziels zu verhindern. Theoretisch werden Gotistobart und CTLA-4, sobald sie internalisiert sind, dissoziiert und recycelt, und dieser Kreislauf von CTLA-4 soll die Treg-Funktion aufrechterhalten und so Autoimmunreaktionen verhindern.
Trotz dieser Behauptungen traten bei 46-62 % der Patienten in der Preserve-004-Studie immunbedingte unerwünschte Ereignisse auf, davon 24-38 % mit Grad 3 oder höher. Es scheint, dass die Befürchtungen hinsichtlich der Toxizität der CTLA-4-Therapie - man denke an Yervoy - nicht ausgeräumt werden können.
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