Mit der bahnbrechenden FDA-Zulassung von Afamitresgene Autoleucel (Afami-cel; Tecelra) für nicht resektables oder metastasiertes Synovialsarkom im August 2024, der ersten US-Zulassung einer gentechnisch veränderten Zelltherapie für einen soliden Tumor, richten die Forscher ihre Aufmerksamkeit auf ein neues interessantes therapeutisches Ziel: das Melanom-assoziierte Antigen 4 (MAGEA4), das Antigen, auf das Afami-cel abzielt.1
„MAGEA4 ist ein Protein, das auf bestimmten Krebszellen als Teil der transkriptionellen Neuprogrammierung erneut exprimiert wird. Diese findet statt, wenn sich ein Krebs von einem normalen Zellzustand in einen Krebszellzustand verwandelt“, erklärte Brian A. Van Tine, MD, PhD, Programmdirektor für Sarkome und Professor für Medizin in der Abteilung für medizinische Onkologie sowie Professor für Pädiatrie an der Washington University in St. Louis, Missouri, in einem Interview mit OncologyLive . „[Es gehört zu] einer Reihe von Hodenantigenen, die Entwicklungswegproteine sind, die [normalerweise] nicht in normalen Zellen exprimiert werden, was sie zu idealen Zielen für Krebstherapien macht. Die beiden Krebsarten mit einer hohen Expression von MAGEA4 sind das Synovialsarkom und das myxoide/rundzellige [Liposarkom]. Allerdings exprimieren zwischen 1 % und 3 % aller soliden Tumoren auch MAGEA4 auf der Zelloberfläche, was es zu einem Ansatz für die Entwicklung von T-Zelltherapien und bispezifischen T-Zell-Aktivatoren macht.“
Zu den soliden Tumoren mit MAGEA4-Expression zählen nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich, Eierstockkrebs, Urothelkarzinom, Melanom und Magen-Darm-Krebs. Die Expression von MAGEA4 in normalem Gewebe ist auf immunprivilegierte Stellen beschränkt. Das Antigen wird intrazellulär verarbeitet, was dazu führt, dass Peptidfragmente mit menschlichen Leukozytenantigenen (HLAs) auf der Zelloberfläche präsentiert werden, die Epitope bilden, die von natürlichen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) nur schwach erkannt werden. 2
Afami-Cel setzt Maßstäbe für die Zelltherapie bei soliden Tumoren
Afami-cel ist eine autologe T-Zelltherapie, die einen TCR exprimiert, der gegen ein MAGEA4-Peptid gerichtet ist. Ergebnisse einer präklinischen Studie zeigten, dass Afami-cel starke zytotoxische Effekte und Effektor-Zytokin-Freisetzung gegen HLA-A*02/MAGEA4-exprimierende Krebszellen zeigte.2
Die FDA erteilte Afami-cel eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resektablem oder metastasiertem Synovialsarkom, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, positiv für HLA-A*02:01P, HLA-A*02:02P, HLA-A*02:03P oder HLA-A*02:06P sind und Tumore haben, die MAGEA4 exprimieren, wie durch von der FDA zugelassene oder freigegebene Begleitdiagnostikgeräte festgestellt wurde. Die behördliche Entscheidung wurde durch Ergebnisse aus Kohorte 1 der Phase-2-Studie SPEARHEAD 1 (NCT04044768) unterstützt. 3
SPEARHEAD 1 war eine offene, nicht randomisierte Studie, die 3 Kohorten umfasste. Kohorte 1 bestand aus Patienten im Alter von 16 bis 75 Jahren mit HLA-A*02-positivem, MAGEA4-exprimierendem metastasiertem oder nicht resektablem Synovialsarkom oder myxoidem rundzelligem Liposarkom, die mindestens eine vorherige Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten unterzogen sich einer Lymphodepletion und erhielten Afami-Cel in einer Dosierung von 1,0×10 9 bis 10,0×10 9 T-Zellen über eine einzige intravenöse Infusion. Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) in Kohorte 1 gemäß RECIST 1.1, die von einem unabhängigen Überprüfungsausschuss bewertet wurde; sekundäre Endpunkte umfassten progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit. 4
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,6 Monaten (IQR, 29,4–36,1) erreichten Patienten mit Synovialsarkom (n = 44) eine ORR von 39 % (95 % KI, 24–55 %) und Patienten mit myxoidem rundzelligem Liposarkom (n = 8) eine ORR von 25 % (95 % KI, 3–65 %). Bemerkenswert ist, dass das mediane OS bei Patienten mit Synovialsarkom nicht erreicht wurde (NR; 95 % KI, 15,4–nicht schätzbar) und das mediane PFS 3,8 Monate betrug (95 % KI, 2,8–6,4). Die geschätzten 12- und 24-Monats-OS-Raten bei Patienten mit Synovialsarkom und einer RECIST-Reaktion lagen bei 90 % (95 % KI, 65 %–99 %) bzw. 70 % (95 % KI, 43 %–87 %). 4
Die mediane Ansprechdauer betrug 11,6 Monate (95 % KI, 4,4–18,0) bei Patienten mit Synovialsarkom und 4,2 Monate (95 % KI, 2,9–5,5) bei Patienten mit myxoidem rundzelligem Liposarkom. Bei Patienten mit Synovialsarkom betrug die Gesamtwahrscheinlichkeit, nach 24 Monaten noch am Leben zu sein und keine zusätzliche systemische Behandlung zu benötigen, 30 % (95 % KI, 13–39 %). 4
„Es gibt eine Gruppe von Patienten, die nicht ansprechen und die Behandlung ziemlich früh beenden, aber [es gibt eine andere Gruppe, die] jahrelang tiefgreifende, dauerhafte Reaktionen auf [Afami-Cel] zeigt, solange eine starke Reaktion eintritt“, bemerkte Van Tine. „Ich habe Patienten, die an dieser Studie teilgenommen haben und die von Anfang an noch dabei sind. Wenn man eine tiefgreifende Reaktion erzielen kann, kann [diese] unglaublich dauerhaft sein, und dies [geht einher mit] einer hohen Lebensqualität, weil es keine Chemotherapie mehr gibt, keine oralen Medikamente – es gibt nichts anderes als Überwachungsscans. Es wird viel Aufwand betrieben, um diese Gruppe zu [untersuchen], die keine tiefgreifende und dauerhafte Reaktion zeigt, um herauszufinden, warum sie es nicht tut, und um zu versuchen, es so zu machen, dass sie es können. Wir sind uns noch nicht ganz sicher, was wir hinzufügen sollen, aber dies ist die Arbeit, die im Gange ist.“
Die Sicherheitsbefunde von SPEARHEAD 1 zeigten, dass 100 % der Patienten in Kohorte 1, die Afami-Cel erhielten, behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TEAEs) jeglichen Schweregrads aufwiesen. Die häufigsten TEAEs jeglichen Schweregrads umfassten das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS; 71 %), eine verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen oder Leukopenie (27 %), Fieber (23 %) und eine verringerte Anzahl neutrophiler Granulozyten oder Neutropenie (23 %). Zytopenie Grad 3 oder höher trat bei 19 % der Kohorte 1 auf und umfasste Neutropenie (10 %), Anämie (8 %) und Thrombozytopenie (6 %). 4
„Bei Zelltherapien machen wir uns immer Sorgen wegen CRS“, sagte David S. Hong, MD, stellvertretender Leiter der Abteilung für experimentelle Krebstherapien in der Abteilung für Krebsmedizin am University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, in einem Interview mit OncologyLive. „Die überwiegende Mehrheit dieser Patienten hatte [CRS] Grad 1 oder 2, was etwas anders ist als [das CRS von] chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapien, die bei Lymphomen entwickelt werden. Wir werden sehen, was passiert, wenn immer mehr dieser [Produkte] zugelassen werden und in die Klinik kommen. Aber insgesamt ist meine Erfahrung [dass] Zelltherapien bei soliden Tumoren tendenziell weniger toxisch sind als bei Lymphomen und anderen [hämatologischen Malignomen].“
Bemerkenswerterweise gab es in Kohorte 1 keine behandlungsbedingten Todesfälle und keine Todesfälle innerhalb der ersten 30 Tage nach der Afami-Cel-Infusion. Insgesamt gab es 28 Todesfälle, die den Forschern zufolge alle auf das Fortschreiten der Krankheit zurückzuführen waren.4
Die Phase-1-Studie (NCT03132922), die SPEARHEAD 1 vorausging, untersuchte Afami-Cel bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs (n = 2), Magenkrebs (n = 1), Kopf-Hals-Karzinom (n = 3), Eierstockkrebs (n = 9) und Urothelkrebs (n = 2) sowie Melanom (n = 1), NSCLC (n = 2), Synovialsarkom (n = 16) und myxoidem rundzelligem Liposarkom (n = 2). In der modifizierten Intention-to-Treat-Population (n = 38) betrug die ORR 24 % (95 % KI, 11,4 % - 40,2 %), darunter 7 Patienten mit Synovialsarkom und jeweils 1 Patient mit NSCLC und Kopf-Hals-Karzinom, die eine teilweise Remission zeigten. Das mediane PFS und OS betrugen 12,3 Wochen (95 % KI, 10,9-19,1) bzw. 42,9 Wochen (95 % KI, 20,7-NR) .2
Afami-cel soll auch in der Phase 1/2-Kinderkorbstudie SPEARHEAD-3 (NCT05642455) untersucht werden, an der Patienten im Alter von 2 bis 21 Jahren mit HLA-A*02-positivem, MAGEA4-exprimierendem fortgeschrittenem Synovialsarkom, bösartigen peripheren Nervenscheidentumoren, Neuroblastom oder Osteosarkom teilnehmen. Geeignete Patienten müssen zuvor eine Chemotherapie erhalten haben und einen ECOG-Leistungsstatus von 1 oder weniger oder einen Lansky-Score von 80 oder mehr aufweisen. 5
Der primäre Endpunkt ist die Inzidenz von TEAEs. Zu den sekundären Endpunkten zählen ORR, PFS, OS und Pharmakokinetik. Die Studie rekrutiert derzeit Patienten und der primäre Abschlusstermin ist für Oktober 2026 vorgesehen.
„Die Hoffnung ist, dass wir [Afami-Cel] auf häufigere Tumorarten ausweiten können“, sagte Hong. „Dafür muss die Zeit, die das Medikament von Vene zu Vene braucht, viel kürzer sein. Derzeit dauert die Herstellung etwa 6 Wochen, wenn nicht länger.“
MAGEA4-gerichtete Wirkstoffe jenseits von Afami-Cel – Fortschritte in der Entwicklungspipeline
MAGEA4 wird als potenzielles Ziel für mehrere neuartige T-Zelltherapien bei verschiedenen Tumorarten untersucht. IMA401 ist ein bispezifischer T-Zell-Aktivator der nächsten Generation mit verlängerter Halbwertszeit auf TCR-Basis, der sowohl MAGEA4 als auch MAGEA8 angreift. Der Wirkstoff wird in einer laufenden Phase-1-Studie (NCT05359445) an Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren mit HLA-A*02:01-positiver, MAGEA4/8-exprimierender Krankheit untersucht, die alle verfügbaren angegebenen Standardtherapien erhalten haben oder für diese nicht in Frage kamen. 6
Erste Daten aus dieser Studie, die während des Kongresses der European Society for Medical Oncology 2024 vorgestellt wurden, zeigten, dass Patienten mit evaluierbarer Wirksamkeit (n = 29), die im Mittel mit 3 (Bereich: 2-8) vorherigen Therapielinien stark vorbehandelt waren, eine ORR von 21 % erreichten. Darüber hinaus erreichten diejenigen mit hoher MAGEA4/8-Expression (n = 17) eine ORR von 29 % und eine Krankheitskontrollrate von 53 %. Das Toxizitätsprofil des Wirkstoffs war beherrschbar, wobei die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen leichtes CRS, vorübergehende Lymphopenie und Neutropenie waren; die Dosissteigerung in der Studie ist im Gange. 6
Eine weitere Studie in der frühen Phase, die APOLLO-Studie der Phase 1 (NCT05798897), untersucht den neuen multitumorassoziierten antigenspezifischen T-Zellwirkstoff MT-601 zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Lymphom, die auf eine T-Zelltherapie mit dem chimären Antigenrezeptor (CAR) gegen CD19 nicht reagiert haben oder für diese nicht geeignet sind. MT-601 verwendet einen nicht gentechnisch veränderten Ansatz, um 6 Tumorantigene anzugreifen, die in Lymphomzellen hochreguliert sind: Survivin, PRAME, WT1, NY-ESO-1, SSX2 und MAGEA4. 7
Im April 2024 präsentierte der leitende Prüfarzt der APOLLO-Studie auf dem Global Summit on Hematologic Malignancies die Ergebnisse einer Studienteilnehmerin mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom, bei der 12 vorherige Behandlungsversagen aufgetreten waren, darunter mit Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta), nach der Transformation in ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), die jedoch mit MT-601 eine vollständige Remission (CR) erreichte und 3 Monate nach der Behandlung in CR verblieb. Ein anderer Patient mit DLBCL, der für eine CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kam, erreichte 8 Wochen nach der Behandlung eine teilweise Remission mit MT-601. Aktualisierte Daten eines dritten Patienten mit DLBCL, bei dem 4 vorherige Therapielinien fehlgeschlagen waren, darunter mit einem Anti-CD19-CAR-T-Zell-Wirkstoff, zeigten, dass der Patient 9 Monate nach der Verabreichung von MT-601 in CR verblieb.7
„Das Wichtigste ist, dass wir jetzt ein [auf MAGEA4 basierendes] Produkt haben, das von der FDA für Synovialsarkom zugelassen ist“, sagte Van Tine. „Es wird diese neue Partnerschaft zwischen akademischen und privaten Praxen zur Verwaltung dieser Therapien geben, was für die Ärzte, die solide Tumore behandeln, neu ist. Es wird viele konstruktive Gespräche zwischen privaten Praxen geben [über] den Zugang zu diesen [Therapien], Tests vor Ort und die Behandlung im Zentrum. Dies wird die Art und Weise verändern, wie Onkologie praktiziert wird, aber für die Patienten, bei denen es funktioniert, ist es die transformativste Sache, die ich in meiner Karriere erlebt habe.“
Verweise
Adaptimmune erhält beschleunigte Zulassung der US-Zulassungsbehörde FDA für Tecelra (Afamitresgen Autoleucel), die erste zugelassene gentechnisch veränderte Zelltherapie für einen soliden Tumor. Pressemitteilung. Adaptimmune Therapeutics plc. 1. August 2024. Abgerufen am 3. Oktober 2024. bit.ly/3BAIq1e
Hong DS, Van Tine BA, Biswas S, et al. Autologe T-Zelltherapie für MAGE-A4+ solide Karzinome bei HLA-A*02+-Patienten: eine Phase-1-Studie. Nat Med. 2023 ; 29(1):104–114. doi:10.1038/s41591-022-02128-z
FDA erteilt beschleunigte Zulassung für Afamitresgen Autoleucel für nicht resektables oder metastasiertes Synovialsarkom. FDA. Aktualisiert am 2. August 2024. Abgerufen am 3. Oktober 2024. bit.ly/3Y96jFP
D'Angelo SP, Araujo DM, Abdul Razak AR, et al. Afamitresgene autoleucel für fortgeschrittenes Synovialsarkom und myxoides rundzelliges Liposarkom (SPEARHEAD-1): eine internationale, offene Phase-2-Studie. Lanzette . 2024;403(10435):1460-1471. doi:10.1016/S0140-6736(24)00319-2
SPEARHEAD-3-Studie für Kinder. ClinicalTrials.gov. Aktualisiert am 24. April 2024. Abgerufen am 3. Oktober 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05642455
Wermke M, Ochsenreither S, ChatterjeeM, et al. Erste Daten zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von TCER IMA401, einem MAGEA4/8-gerichteten bispezifischen TCR mit verlängerter Halbwertszeit, in Phase I der Dosissteigerung. Ann Oncol . 2024;35(suppl 2):S681-S682. doi:10.1016/j.annonc.2024.08.1060
Leitender Prüfarzt des City of Hope National Medical Center wurde eingeladen, klinische Daten aus der APOLLO-Studie von Marker Therapeutics auf dem 11. Global Summit on Hematologic Malignancies vorzustellen. Pressemitteilung. Marker Therapeutics Inc., 8. April 2024. Abgerufen am 4. Oktober 2024. bit.ly/3XNlLWK
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