DETAILS DER PRESSEMITTEILUNG
MAGENTA THERAPEUTICS PRÄSENTIERT POSITIVE KLINISCHE MGTA-117-DATEN AUF DER JAHRESVERSAMMLUNG DER AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY (ASH) UND STELLT PROGRAMM-UPDATES BEREIT
12. Dezember 2022
– Vorläufige klinische Ergebnisse von MGTA-117 von 15 Patienten in drei Dosiseskalationskohorten der laufenden klinischen Studie der Phase 1/2 zeigen Aktivität als Einzelwirkstoff ohne dosislimitierende Toxizitäten; Umstellung auf Patienten mit für eine Transplantation geeignetem AML/MDS im ersten Halbjahr 2023 erwartet, ausstehende regulatorische Anpassung –
– CD45-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (CD45-ADC) IND-ermöglichende Studien schreiten voran –
– Klinische Studie MGTA-145 zur Mobilisierung von Stammzellen bei Patienten mit Sichelzellanämie schreitet voran, Daten sollen nun im ersten Halbjahr 2023 veröffentlicht werden –
– Telefonkonferenz und Webcast geplant für 8:30 Uhr ET / 7:30 Uhr CT am 13. Dezember 2022 –
CAMBRIDGE, Mass., Dec. 12, 2022 (GLOBE NEWSWIRE) -- Magenta Therapeutics (Nasdaq: MGTA), ein Biotechnologieunternehmen in der klinischen Phase, das neuartige Medikamente entwickelt, um die heilende Kraft der Stammzelltransplantation mehr Patienten zugänglich zu machen, hebt aktualisierte klinische Ergebnisse hervor Daten aus der laufenden klinischen Phase-1/2-Dosiseskalationsstudie mit MGTA-117, die heute in einer mündlichen Präsentation auf der Jahrestagung der American Society of Hematology 2022 (ASH) in New Orleans vorgestellt wurden, und bieten Programmaktualisierungen für das gesamte Portfolio.
„Wir haben in unserer laufenden klinischen Phase-1/2-Studie gezeigt, dass eine Einzeldosis MGTA-117 Zielzellen bindet, Zielzellen dezimiert, den Körper wie vorgesehen schnell reinigt und dies mit einem günstigen Verträglichkeitsprofil. Wir glauben, dass diese positiven klinischen Daten den Nachweis des Mechanismus erbringen und dass wir eine aktive Dosis erreicht haben. Die Depletion der Zielzellen ist ein kritischer Maßstab für den Erfolg von MGTA-117, und wir sind ermutigt durch die Depletionsgrade, die wir sowohl im Blut als auch im Knochenmark bei rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Syndrom (MDS) beobachtet haben. Patienten. Wir freuen uns über unsere geplanten nächsten Schritte zur Einführung von MGTA-117 bei für eine Transplantation in Frage kommenden AML- und MDS-Patienten sowie bei Patienten, die eine Gentherapie erhalten. Wir sind allen Patienten und Familien dankbar, die bisher an unserer Studie teilgenommen haben, sowie unseren Prüfärzten und dem Klinikpersonal, die alle einen großen Beitrag zur Weiterentwicklung von MGTA-117 für Patienten geleistet haben“, sagte Jason Gardner, President und Chief Executive Officer von Magenta Therapeutics. „Zusammen mit den Fortschritten, die wir bei CD45-ADC und MGTA-145 machen, freuen wir uns über die Dynamik in unserem gesamten Portfolio und die zahlreichen erwarteten Wendepunkte für Magenta im kommenden Jahr.“
MGTA-117 Klinische Daten und Weiterentwicklung
MGTA-117 ist Magentas fortschrittlichster zielgerichteter Konditionierungsproduktkandidat, der darauf ausgelegt ist, CD117-exprimierende Zielzellen im Blut und/oder Knochenmark zu depletieren, bevor sich ein Patient einer Stammzelltransplantation unterzieht oder ein Ex-vivo-Gentherapieprodukt erhält. MGTA-117 ist ein Anti-CD117-Antikörper, der an eine Amanitin-Nutzlast konjugiert ist. CD117, auch als c-Kit-Rezeptor bekannt, wird stark auf hämatopoetischen Stammzellen, Vorläuferzellen und Krebsblastzellen exprimiert.
Aktuelle Phase-1/2-Patientenpopulation und potenzielle Bedeutung für die klinische Entwicklung
Die laufende klinische Phase-1/2-Studie betrifft rezidivierende/refraktäre (R/R) AML und MDS. Diese Patienten gelten aufgrund einer aktiven Erkrankung, die durch eine hohe Anzahl von Krebsblastzellen im Knochenmark und im Blutkreislauf gekennzeichnet ist, als ungeeignet für eine Transplantation. Über 80 % der Patienten mit AML und MDS exprimieren den CD117-Rezeptor auf der Oberfläche ihrer Krebszellen. Bei diesen Patienten sind CD117+-Zielzellen eine Kombination aus Krebsblastzellen im Blut und Knochenmark und nicht bösartigen Stamm- und Vorläuferzellen im Knochenmark. MGTA-117 wurde entwickelt, um auf alle diese Zellen abzuzielen, und klinische Beweise für eine Depletion in dieser Patientenpopulation liefern eine wertvolle Unterstützung dafür, dass MGTA-117 Zielzellen in der vorgeschlagenen nächsten Entwicklungsphase in (i) transplantationsgeeigneten AML und MDS robust depletieren wird Patienten, die eine signifikant geringere Anzahl von Krebsblastzellen haben, und (ii) Gentherapiepatienten, die keine Krebsblastzellen haben. Daher erwartet Magenta, dass MGTA-117 bei diesen Patientenpopulationen an Zielzellen im Knochenmark bindet und diese abbaut und möglicherweise ein höheres Abbauniveau erreicht, und zwar bei denselben Dosierungen, die bei R/R AML- und MDS-Patienten untersucht wurden.
MGTA-117 Proof-of-Mechanism und potenzielle aktive Dosis
Teilnehmer dosierte und verfügbare Daten. Bis zum 1. Dezember 2022 wurde insgesamt 15 Teilnehmern in den Kohorten 1, 2 und 3 MGTA-117 verabreicht. Alle behandelten Teilnehmer trugen Daten ganz oder teilweise zum vorläufigen Datensatz bei, je nach Verfügbarkeit einer Person für die Erhebung von Bewertungen . Elf der 15 behandelten Teilnehmer beendeten die dosisbegrenzende Toxizitäts-Sicherheitsbeobachtungsperiode von 21 Tagen. Keiner der vier Studienabbrüche der Teilnehmer wurde als mit MGTA-117 in Zusammenhang stehend angesehen.
Zielzellbindung. MGTA-117 band bei allen Teilnehmern innerhalb von 15 Minuten nach der Verabreichung an CD117-exprimierende Zielzellen, gemessen durch einen Rezeptorbelegungs(RO)-Assay. RO nahm mit höheren Dosierungen von MGTA-117 zu. Der Prozentsatz der besetzten CD117-Rezeptoren war größer und die Rezeptorbelegung war bei den höheren Dosisniveaus der Kohorten 2 und 3 im Vergleich zu Kohorte 1 wie erwartet dauerhafter.
Erschöpfung der Zielzellen.
Erschöpfung in Blut und Knochenmark. MGTA-117 zeigte im Blut der Teilnehmer in Kohorte 2 und 3 eine stärkere Depletion von Zielkrebsblastzellen im Vergleich zu Kohorte 1. Darüber hinaus wurden drei der vier Teilnehmer in Kohorte 3, bei denen zu Beginn und nach der Studie gepaarte Knochenmarksproben entnommen wurden -Dosierung führte zu einer Verarmung von Krebsblastzellen sowohl im Blut als auch im Knochenmark. Diese abgestimmte Depletionsreaktion im Blut und Knochenmark liefert einen Beweis für eine aktive Dosis und eine dosisabhängige Depletion von CD117-exprimierenden Zellen.
Zwei für eine Transplantation ungeeignete Teilnehmer wurden für eine Transplantation geeignet. Teilnehmer, die an der klinischen Studie teilnahmen, wurden als für eine Stammzelltransplantation nicht geeignet erachtet und hatten eine aktive und anhaltende AML/MDS, nachdem sie eine oder mehrere Anti-Leukämie-Therapien erhalten hatten. Ein rezidivierter/refraktärer MDS-Teilnehmer in Kohorte 3 wies eine Reduktion der Knochenmarkkrebs-Blastzellen auf ein Niveau auf, das es dem Teilnehmer ermöglichte, für eine Transplantation in Frage zu kommen. Dies ist der zweite Teilnehmer der Studie, der nach einer Einzeldosis MGTA-117 für eine Transplantation in Frage kam. Der erste Teilnehmer aus Kohorte 1 hatte eine rezidivierende/refraktäre AML und wurde zuvor offengelegt.
Spielraum. Es wurde gezeigt, dass MGTA-117 wie erwartet schnell aus dem Körper ausgeschieden wird. 48 Stunden nach der Gabe in den Kohorten 1 und 2 war kein MGTA-117 im Blut nachweisbar, und über 95 % des MGTA-117 waren 48 Stunden nach der Gabe der höheren Dosis von Kohorte 3 aus dem Blut ausgeschieden. Schnelle Clearance von MGTA- 117 wurde in das Molekül eingebaut, um sicherzustellen, dass neu transplantierte Spenderzellen bei der allogenen Transplantation oder, im Fall der Gentherapie, autologer genmodifizierter Zellen nicht erschöpft werden. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der MGTA-117-ADC bei allen Teilnehmern im Blut im Laufe der Zeit stabil war, und im Blut der Teilnehmer war zu keinem Zeitpunkt eine freie Nutzlast nachweisbar.
Verträglichkeit.
MGTA-117 wurde von allen Teilnehmern gut vertragen. Es wurde davon ausgegangen, dass keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse mit MGTA-117 in Zusammenhang stehen, und es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die als mit MGTA-117 in Zusammenhang stehend erachtet wurden, waren leichte Leberenzymerhöhungen, leichtes Fieber und Leukopenie Grad 3 und Grad 4 bei zwei Teilnehmern, die zu Studienbeginn eine Leukopenie Grad 2 bzw. Grad 3 aufwiesen. Alle Fälle von beobachteten Leberenzymerhöhungen waren geringgradig, vorübergehend und gingen wie erwartet ohne Intervention zurück.
Fortsetzung der Studienfortschritte und Datenerwartungen. Die klinische Phase-1/2-Studie wird derzeit in Kohorte 4 (0,13 mg/kg) aufgenommen, und Magenta geht davon aus, die aggregierten klinischen Daten aus der klinischen Studie, einschließlich Kohorte 4, auf einer wissenschaftlichen Konferenz im ersten Quartal 2023 vorzustellen.
MGTA-117 Regulatorisches Engagement und klinische Entwicklung nächste Schritte in der transplantationsfähigen AML/MDS und autologen Gentherapie
Wie bereits bekannt gegeben, hat Magenta formelle Kontakte mit Aufsichtsbehörden aufgenommen, um MGTA-117 in eine für Transplantationen geeignete AML- und MDS-Patientenpopulation zu überführen. Magenta plant außerdem, im ersten Halbjahr 2023 Aufsichtsbehörden einzubeziehen, um eine klinische Studie mit MGTA-117 in der autologen Ex-vivo-Gentherapie zu initiieren.
Transplantationsfähiges AML und MDS.
Magenta geht davon aus, dass die Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und Verträglichkeit von MGTA-117 in den Kohorten 1-3 die Abstimmung mit den Zulassungsbehörden unterstützen werden, um MGTA-117 bei für eine AML- und MDS-Transplantation geeigneten Patienten zu untersuchen. Wichtig ist, dass das vorgeschlagene Studiendesign im Transplantationsumfeld die Messung der Depletion von CD117-exprimierenden Zellen im Knochenmark nach einer Einzeldosis von MGTA-117 vor der Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) und der anschließenden allogenen Transplantation ermöglicht. Durch den Abbau von restlichen Krebsblastzellen vor einer Standard-RIC-Behandlung hat MGTA-117 das Potenzial, die Krankheitskontrolle vor der Transplantation zu verbessern und die Krankheitsergebnisse nach der Transplantation zu verbessern. Diese potenziell positiven Ergebnisse könnten den aktuellen erheblichen ungedeckten Bedarf im Zusammenhang mit der RIC-Konditionierung decken, bei der AML- und MDS-Patienten innerhalb von sechs Monaten nach der Transplantation mit einer Rate von 40 % bis 50 % einen Rückfall erleiden1. In Erwartung der regulatorischen Anpassung plant Magenta, im ersten Quartal 2023 weitere Details des vorgeschlagenen transplantationsgeeigneten MGTA-117-Studiendesigns bekannt zu geben.
Gentherapie. Magenta erwartet, das klinische Datenpaket aus der laufenden Phase-1/2-Studie zusammen mit unterstützenden Erkenntnissen aus der PK/PD-Modellierung zu nutzen, um mit den Aufsichtsbehörden über eine potenzielle klinische Studie mit MGTA-117 in der autologen ex vivo-Gentherapie zusammenzuarbeiten. In einer klinischen Studie zur Gentherapie beabsichtigt Magenta, Patienten MGTA-117 zu verabreichen, um Stamm- und Vorläuferzellen zu depletieren, bevor der Patient eine Infusion mit genmodifizierten Stammzellen erhält, mit dem Ziel, die derzeitige Standard-Behandlung, auf die er sich stützt, zu ersetzen hohe Dosen von Chemotherapeutika wie Busulfan, das als krebserregend bekannt ist. Magenta geht davon aus, im Jahr 2023 weitere Einzelheiten bekannt zu geben, wenn die Entwicklungspläne in Zusammenarbeit mit Gentherapiepartnern voranschreiten. Magenta unterhält bereits klinische Kooperationen mit Gentherapieunternehmen und geht davon aus, mit fortschreitender Entwicklung von MGTA-117 weitere Kooperationen einzugehen.
CD45-ADC IND-Aktivierungspläne
CD45-ADC von Magenta ist ein zweites zielgerichtetes konditionierendes ADC, das sowohl Stammzellen als auch Immunzellen selektiv anvisieren und abbauen soll und die Verwendung von Chemotherapie-basierter Konditionierung vor einer Stammzelltransplantation bei Patienten mit Blutkrebs und Autoimmunerkrankungen ersetzen soll.
Wie bereits bekannt gegeben, laufen für das CD45-ADC-Programm die Herstellung gemäß der Good Manufacturing Practice (GMP) und andere investigative Aktivitäten zur Ermöglichung der Anwendung neuer Arzneimittel (IND). Eine toxikologische Studie zur Guten Laborpraxis (GLP) wird voraussichtlich im zweiten Halbjahr 2023 abgeschlossen.
Magenta rechnet mit behördlichen Wechselwirkungen vor der Einreichung eines IND und rechnet damit, im Jahr 2023 weitere Einzelheiten zum CD45-ADC-Programm bereitzustellen, einschließlich Moleküldesign, wichtiger präklinischer Daten und Zeitpläne für IND.
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