Nochmals zu
2seventy bio Research Deep Dive Session Two: Focus on bNHL [bbT369] and Solid Tumor Strategy
Anhörbar unter:
https://onlinexperiences.com/scripts/...tps%3A%2F%2Fwww.google.com%2FDanke Gwardar und itechdachs für die Kommentare!
Ich würde folgendes gerne nochmal vertiefen:
Ca Minute 49:00 “We believe that this TCR is certainly one of the most potent we ever tested if not THE most potent TCR we currently have at the company, despite having numerous collaborations in this space, so it is extremely potent….
We have in deed done an incredibly deep assessment of the specificity of this TCR with respect to the precise epitope that is displayed in the HLA complex…and we are fortunate to have other pioneers in this space that didn’t had perhaps the same depth of specificity assessment…..we learned from these missteps.”
und
“zero times something is still zero”
Wenn man sich Medigenes Poster zum PD1 switch anschaut:
https://www.medigene.de/fileadmin/download/...PD1-41BB_ESMO_1007P.pdfsieht man unter „selection of a PRAME-specific lead T cell receptor, dass aus 53 promising TCRs die vier besten bestimmt wurden. Schaut man auf den Interferon gamma release (mittlerer Kasten, rechts oben), so erreicht TCR4 bereits bei 10^-8 PRAME-Peptid-Konzentration 50 % IFNgamma release, TCR-38 erst bei 10^-7. Das spricht dafür, dass TCR-4 10 mal empfindlicher auf den Tumor reagiert, als der viertbeste TCR! Anders ausgedrückt, wenn man einfach irgendeinen TCR nimmt, der an den Tumor andockt, heißt das noch lange nicht, dass die notwendige Cytokine stimuliert (“zero times something is still zero”).
Letzteres scheint bei den TCRs der Konkurrenz der Fall zu sein: “we are fortunate to have other pioneers in this space that didn’t had perhaps the same depth of specificity assessment…..we learned from these missteps”
Ich finde das auch nicht ganz verwunderlich. Medigene holt sich seine TCRs von einem „Menschenmodell“ (d.h. gesunden Patienten). Diese sind nicht nur auf Verträglichkeit mit dem menschlichen Körper getestet, sondern sollten auch optimal mit der internen Signalverarbeitung in der T-Zelle kompatibel sein. Dann wendet Medigene auch noch sein strenges Auswahlverfahren an.
Regeneron arbeitet mit einem Tiermodell, d.h. humanisierten Mäusen, um TCRs herzustellen. Fügt man aber die gesamten menschlichen Immunoglobulin-Gene in das Maus-Genom ein, werden die Mäuse krank. Deshalb beschränkt man sich auf die variablen Gene.
https://www.kilburnstrode.com/knowledge/european-ip/regeneron-v-kymabOb Regeneron untersucht, in wieweit dieser genetische Kompromiss Einfluss auf die Cytokine hat, ist mir nicht ersichtlich. Bei Regeneron konnte ich kein Verfahren finden, wie der beste TCR aus einer Reihe von Kandidaten ausgewählt wird.
Adaptimmune passt das Kontaktende des TCR, die sogenannten CDRs an das Tumorepitope an:
https://www.adaptimmune.com/technology Das hier ein spezifischer Testen der Signalverarbeitungskompetenz der T-Zellen stattfindet, um aus einer Reihe von TCRs den besten auszuwählen, konnte ich nicht in den Publikationen erkennen. Insgesamt kommt es mir so vor, also ob Adaptimmune die Philosopie verfolgt, Hauptsache der Schlüssel passt zum Schloß. Dies greift aber zu kurz:
https://www.quantamagazine.org/...d-cells-molecular-signals-20210916/Letztendlich müssen sich die freigesetzten Cytokine auch genau in das Cytokin-Orchester des Körpers einfügen, ohne Misstöne zu erzeugen, d.h. der Nutzen sollte maximal und der Schaden minimal sein. Da die TCRs von Medigene bereits von Menschen stammen und schon in Menschen auf Verträglichkeit getestet wurden, erscheint mir dies am erfolgversprechendsten. CAR-T hat ja auf diesem Gebiet große Probleme.
Also, insgesamt spricht einiges dafür, dass Medigene nicht nur DEN potentesten TCR hat, sondern den einzig brauchbaren und auch als einzige ein (patentiertes) Verfahren, um derartige brauchbare TCRs herzustellen.
Bei der enhancement Technologie, wie z.B. den Switches, seh ich das anders. Hier gibt es viele mögliche Ansätze, auch bei der Konkurrenz, die auch in Verbindung mit Medigene’s TCR zum Erfolg führen können.
Meine Meinung: Zeigt sich Medigene’s TCR4 bei MDG 1011 als in etwa gleichwirksam aber viel verträglicher als die CAR-Ts, dann ist dies der Anfang vom Ende der CAR-Ts. Dann kann Medigene als einzige Firma den notwendigen Kernbestandteil einer erfolgreichen immunoonkologischen Behandlung liefern, nämlich einen potenten TCR. Das ist so ähnlich, wie wenn es in der gesamten Computerindustrie nur einen CPU-Hersteller gäbe….