MANNKIND hat mitgeteilt, dass ihr inhalatives Insulin AFREZZA zur Behandlungen von erwachsenen T1DM und T2DM, mit Einschränkungen, von der FDA zugelassen wurde.
Die Fachinformation beinhaltet keine Vergleichsdaten zu NOVORAPID® hinsichtlich Hypoglykämien oder Gewicht, welche von MANNKIND als die wichtigsten Vorteile genannt wurden.
Zusätzlich führte die ultraschnelle Aufnahme, welche in kleinen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien gesehen wurde, nicht zu einem schnelleren Wirkeintritt gegenüber schnellwirksamen Insulinen.
Hintergrund: MANNKIND hat zwei Studien über 24 Wochen in T1DM und T2DM durchgeführt (AFFINITY-1 und -2). In der T1DM-Studie zeigte AFREZZA Vorteile bzgl. Hypoglykämien und dem Gewicht gegenüber NOVORAPID®. Obwohl innerhalb der Nicht-Unterlegenheits-Marge von 0,4%, war AFREZZA NOVORAPID® statistisch signifikant unterlegen.
Auf dem „ADComm-Meeting“ der FDA teilte diese ihre Annahme mit, dass der geringere Vorteil bzgl. der Hypoglykämien und dem Gewicht gegenüber NOVORAPID® wahrscheinlich auf eine geringere Effektivität von AFREZZA zurückzuführen ist.
Die Fachinformation in den USA enthält wichtige Einschränkungen für AFREZZA. AFREZZA darf nicht verwendet werden bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen einschließlich Asthma und COPD. Dabei ist das Risiko eines akuten Bronchospasmus erhöht.
Vor Beginn einer Therapie mit AFREZZA muss zudem eine detaillierte medizinische Historie des Patienten aufgestellt werden.
Dazu kommt eine körperliche Untersuchung und eine Spirometrie („Forced Expiratory Volume in 1 sec“, FEV1). Dadurch sollen weitere mögliche Lungenerkrankungen ausgeschlossen werden.
AFREZZA darf nicht angewendet werden bei Rauchern oder bei Patienten, welche vor kurzem mit dem Rauchen aufgehört haben, da es für diese Patienten keine Sicherheits- und Effektivitätsdaten gibt.
AFREZZA darf auch nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Die häufigste Nebenwirkung ist „cough“, welches bei 27% der AFREZZA Pateinten und bei 5% in der Kontrollgruppe auftrat. Auch wurden im Vergleich zu sc. gegebenem kurzwirksamem Insulin mehr anti-Insulin-Antikörper gefunden, welche aber nicht mit einer reduzierten Effektivität korrelierten.
Hintergrund: Eine höhere Rate an diabetischen Ketoazidosen war unter der Behandlung mit AFREZZA zu beobachten.
Die FDA hat AFREZZA zusammen mit einer sog. "Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)” zugelassen. So ist die Grundlage einer Therapie die Überprüfung der Lungenfunktion mittels FEV1. Diese muss nach sechs Monaten und nach einem Jahr wiederholt werden.
Außerdem wurden folgende Punkte nach Markteinführung verlangt:
-Eine pharmakokinetische Sicherheits- und Effektivitätsstudie in pädiatrischen Patienten.
-Eine Studie, welche das potentielle Risiko von Lungenkrebs, das kardiovaskuläre Risiko und die Langzeiteffekte auf die Lungenfunktion untersucht.
-Zwei pharmakokinetische und pharmakodynamische euglykämische Clamp-Studien, von denen eine die Dosis-Wirkung untersucht und die andere intraindividuelle Variabilität bei den Patienten.
Hintergrund: In den klinischen Studien wurden zwei Fälle von Lungenkrebs – bei Rauchern- beobachtet. Dazu kamen noch zwei Fälle bei Nichtrauchern nach einer Behandlungsdauer von 2,5 bzw. 3,5 Jahren Alle vier Fälle überstiegen aber nicht die zu erwartende „natürliche“ Rate. In den Vergleichsgruppen traten keine Fälle von Lungenkrebs auf.
AFREZZA darf nicht bei Personen unter 18 Jahren angewandt werden, solange keine Studien nach Markteinführung durchgeführt wurden. Nicht angewendet darf es auch nicht bei Schwangeren und Stillenden. Geriatrische Patienten waren in den klinischen Studien eingeschlossen. Es handelte sich um n = 381 Patienten ≤ 65 Jahre und 20 Patienten ≥75 Jahre.
Es wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien hinsichtlich des Alters durchgeführt.
AFREZZA kommt in zwei Stärken auf den Markt. Eine Patrone mit 4U (Blau) und eine Patrone mit 8U (Grün). Patienten, welche mehr als 8U benötigen, müssen mehrmals inhalieren. Die Patronen werden in Blisterkarten, mit 5 Streifen mit je 3 Patronen/Karte geliefert.
Zur Dosierung muss die Patrone für 10min bei RT gelagert werden. Wenn der Inhalator umgedreht wird, oder das Mundstück nach unten gehalten wird, oder geschüttelt oder fallen gelassen wird, dann besteht die Gefahr, dass AFREZZA seine Wirkung verliert.
In all diesen Fällen muss daher eine neue Patrone verwendet werden.
Hintergrund: Die Patronen enthalten 10U bzw. 20U Insulin, was 4U bzw. 8U von injzierbarem Insulin entspricht. MANNKIND hatte eine andere Umrechnung vorgeschlagen (äquivalent zu 3U bzw. 6U) aber die FDA hat dies nicht akzeptiert, da es nicht mit den Dosierungen in den klinischen Studien übereinstimmte.
MANNKIND will AFREZZA in H2 2014 auf den Markt bringen. Der Preis soll auf dem Niveau von Kurzwirksamen Insulinanaloga in Fertigpens liegen. AFREZZA soll bei T2DM als „add-on“ zu OADs und als Alternative für Patienten mit Kurzwirksamem Insulin positioniert werden. Der kommerzielle Erfolg hängt sehr stark von dem kommerziellen Partner als auch auf einem Paradigmenwechsel in der Diabetestherapie zusammen, da – in den USA- die meisten T2DM ihre Insulintherapie mit Basalinsulin starten.
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Angehängte Grafik:
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