muss man nicht lesen,.... aber sehr interessant... Fundstelle anbei und Ausschnitte nachfolgend...
Der klinische Fortschritt von mRNA-Impfstoffen und Immuntherapien
https://www-nature-com.translate.goog/articles/...de&_x_tr_pto=sc
Phase 2 https://www-nature-com.translate.goog/articles/...de&_x_tr_pto=sc
Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen
mRNA besetzt eine ausgeprägte Nische zwischen Gentherapie und Proteintherapie, indem sie viele der Vorteile beider kombiniert und gleichzeitig die einzigartigen Herausforderungen angeht, mit denen beide konfrontiert sind.
...gekürzt...
...Die ersten Anwendungen von mRNA betrafen die Stimulierung des Immunsystems, entweder für Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten oder für Impfstoffe gegen Krebs.
Die Anwendung von Infektionskrankheiten war ein Testfeld für die Plattform; Krebsimpfstoffe waren bisher als Klasse nicht besonders erfolgreich,
aber die ermutigenden Ergebnisse von BNT111
deuten auf die Möglichkeit hin, dass die Kombination aus hoher Proteinexpression und dem Immunaktivierungsweg einige der Hürden überwinden könnte, auf die frühere Proteinimpfstoffe stießen.
... Das sich abzeichnende Bild ist, dass die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung im Zusammenhang mit mRNA-Arzneimitteln als Klasse irgendeine Form von Entzündungsreaktion ist. ... ...Diese scheinen typischerweise mit klassischen entzündungshemmenden Medikamenten behandelbar zu sein, ...
------------------------------- Ausschnitt aus dem Aufsatz ... Therapeutische Impfstoffe gegen Krebs
Die jüngste Explosion und der Erfolg von Krebsimmuntherapien haben das Interesse an der Verwendung von mRNA-Therapien für diese Anwendung geschürt
Ein Ansatz für mRNA-Krebsimmuntherapien ist die Modifikation der immunsuppressiven Tumormikroumgebung durch die Expression von defizientem oder verändertem Tumorsuppressorprotein. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die derzeitigen Modalitäten der mRNA-Zuführung jede Krebszelle eines Patienten erreichen. Stattdessen konzentriert man sich zunehmend auf die Verwendung von mRNA als therapeutischer Impfstoff, um das Immunsystem darauf zu trainieren, Krebszellen aufzuspüren und abzutöten. Schlüsselmerkmale von mRNA-Impfstoffen, die ihren Erfolg als SARS-CoV-2-Impfstoffe und als Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten im Allgemeinen ermöglichten, einschließlich der Fähigkeit, das mRNA-Arzneimittel schnell zu entwickeln und herzustellen, sowie die Fähigkeit der mRNA, ganze Antigene zu kodieren, machen ihre aus Einsatz als Krebsimpfstoffe besonders vielversprechend. Darüber hinaus haben viele Patienten Tumore, die gegen aktuelle immunzielgerichtete Medikamente resistent sind, was eine neue Möglichkeit für mRNA-basierte Ansätze schafft.
Die Entwicklung therapeutischer Krebsimpfstoffe steht unabhängig von der Modalität vor einer Reihe von Herausforderungen, die für eine erfolgreiche klinische Umsetzung angegangen werden müssen. Im Gegensatz zu prophylaktischen Impfstoffen für Infektionskrankheiten, bei denen der Schutz vor einer Infektion größtenteils, wenn nicht vollständig, durch eine robuste humorale Reaktion verliehen wird, müssen therapeutische Krebsimpfstoffe auch sicherstellen, dass ein starkes zytotoxisches CD8 + vorhanden istDie T-Zellantwort wird induziert, um Krebszellen auszurotten. Obwohl prophylaktische Impfstoffe gegen Krebs möglich sind, gibt es derzeit nur zwei von der FDA zugelassene Impfstoffe im Zusammenhang mit Krebs, und beide sind gegen Viren gerichtet, von denen bekannt ist, dass sie Krebs verursachen (humanes Papillomavirus (HPV) und Hepatitis-B-Virus). Eine weitere Herausforderung ist die Auswahl geeigneter Antigene, die in der Lage sind, hochtumorspezifische Immunantworten zu induzieren, aufgrund der hohen Variabilität von Antigenen bei verschiedenen Individuen 118 . Der zunehmende Trend zu patientenspezifischen Neoantigenen zielt darauf ab, dieser Herausforderung zu begegnen 119 , 120. Selbst wenn ein Antigen in der Lage ist, eine zelluläre Immunantwort zu induzieren, könnte schließlich die unterdrückende Tumormikroumgebung das Eindringen von T-Zellen in Tumore verhindern und zu einer Erschöpfung der T-Zellen führen. Daher können therapeutische Impfstoffe die Verabreichung in Kombination mit einer anderen Therapie erfordern, die entwickelt wurde, um die unterdrückende Mikroumgebung zu überwinden,
wie z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren, wie für BNT111 postuliert wurde, wie unten beschrieben
Tumor-assoziierte Antigene (TAAs) werden bevorzugt auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert und stellen Ziele für die Immunabtötung von Tumorzellen dar. Krebsimpfstoffe, die auf TAAs abzielen, beinhalten die Produktion von fixierten, handelsüblichen TAAs für eine Vielzahl von Tumoren. Das am weitesten fortgeschrittene davon, BNT111, ist eine Mischung aus vier Melanom-verwandten Antigenen (New Yorker Ösophagus-Plattenepithelkarzinom 1 (NY-ESO-1), Tyrosinase, Melanom-Antigenfamilie A3 (MAGE A3) und Transmembranphosphatase mit Tensin-Homologie ( TPTE)), das in einer Phase-1-2-Studie evaluiert wird (Lipo-MERIT, NCT02410733) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor. Dieser Impfstoff wird als wiederholte intravenöse (iv) Verabreichungen verabreicht, beginnend mit einer Serie von acht Injektionen und mit der Möglichkeit zusätzlicher monatlicher Injektionen, und ist nun in Phase 2 in Kombination mit Cemiplimab für fortgeschrittenes Melanom fortgeschritten ( NCT04526899 ).
Die immunologischen Wirkungen von BNT111 in der obigen Studie wurden ausführlich berichtet 15 . Die mRNA-Sequenz für jede der vier TAAs wurde für die Translation in unreifen DCs optimiert. Jede Sequenz enthält auch ein Signalpeptid und die Tetanustoxoid-CD4 + -Epitope P2 und P16 sowie die Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-Klasse-I-Trafficking-Domäne für eine verbesserte Präsentation und Immunogenität des humanen Leukozytenantigens (HLA). Die Aktivierung des Lymphgewebes wurde durch eine Erhöhung der metabolischen Aktivität in der Milz, gemessen durch 18 F-Fluor-2-desoxy-2- d , gezeigt-Glucose-Positronen-Emissions-Tomographie der Milz. Etwa 75 % der 50 untersuchten Patienten zeigten eine IFN-γ-Reaktion gegen mindestens eines der vier TAAs im enzymgebundenen Immunabsorptions-Spot-Assay, was auf die Induktion einer Immunantwort hinweist. Die Antigen-spezifischen T-Zellen waren vom Typ OD1 + CCR7 – DD27 +/– D45RA –Effektor-Gedächtnis-Phänotyp und sezerniertes IFN-γ und Tumor-Nekrose-Faktor nach Stimulation. Bei Patienten, die weiterhin geimpft wurden, blieben die TAA-spezifischen Zellen stabil oder stiegen sogar an, während bei Patienten, die die Erhaltungsimpfungen abbrachen, die T-Zellen mehrere Monate lang vorhanden blieben und danach abnahmen. Die Fähigkeit dieser Zellen, Melanomzellen abzutöten, wurde ex vivo demonstriert, indem gesunde Spender-CD8 + -Zellen mit dem klonierten TAA-spezifischen T-Zellrezeptor eines geimpften Patienten transfiziert und ihre Fähigkeit zur Lyse von Melanomzelllinien bewertet wurden.
Nach jeder Dosis wurden bei Patienten erhöhte Plasmaspiegel von IFN-α, IFN-γ, IL-6 und anderen Zytokinen gefunden, die typischerweise einige Stunden nach der Injektion ihren Höhepunkt erreichten und sich innerhalb von 24 h normalisierten. Dies stand im Einklang mit dem beobachteten Nebenwirkungsprofil, das durch leichte bis mittelschwere grippeähnliche Symptome gekennzeichnet war, die gleichermaßen vorübergehend und selbstlimitierend waren. Die erste Auswertung von 42 Patienten mit radiologisch auswertbarer Erkrankung wurde als ermutigend angesehen. In der Gruppe von 25 Patienten mit Impfstoff-Monotherapie zeigten drei ein partielles Ansprechen und sieben ein stabiles Ansprechen, während sechs von 17 Patienten, die mit der Impfstoff-Anti-PD1-Kombination behandelt wurden, ein partielles Ansprechen zeigten. Eine interessante Beobachtung war, dass zwei Patienten, bei denen es während einer Anti-PD1-Therapie zu einer Krankheitsprogression gekommen war und die eine Impfstoff-Monotherapie erhalten hatten, später wieder auf eine Anti-PD1-Therapie ansprachen.+ Effektor-Gedächtnis-Phänotyp.
BNT111 befindet sich derzeit in einer Phase-2-Studie zum Melanom ( NCT04526899 ) 122 . mRNA-5671 (V941) ist ein Concatemer, das entwickelt wurde, um KRAS-Antigene dem Immunsystem zu präsentieren, und kodiert für die vier häufigsten KRAS-Substitutionen (G12D, G12V, G13D, G12C) 38 . Es befindet sich derzeit in einer Phase-1-Studie ( NCT03948763 ) als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab 10 , 38 , 123 , 124 , 125 .
Weitere Beispiele umfassen BNT112 (das für fünf Prostatakrebs-spezifische Antigene 126 codiert) und BNT113 (das für die von HPV16 stammenden Tumorantigene E6 und E7 (virale Onkoproteine) codiert), BNT114 (Ref. 127 ) (das für eine Mischung ausgewählter Brustkrebsantigene codiert) . ) und BNT115 (das für eine Mischung aus drei Ovarialkrebs-TAA-kodierenden RNA-Spezies kodiert) ...
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