Die Wechselwirkung zwischen Ferroptose und inflammatorischen Signalwegen
Published: 21 March 2023
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05716-0
Abstrakt
Ferroptose ist ein eisenabhängiger regulierter Zelltod, der durch übermäßige Lipidperoxidation angetrieben wird. Entzündungen sind ein häufiges und wirksames physiologisches Ereignis, das vor verschiedenen Reizen schützt, um die Homöostase des Gewebes aufrechtzuerhalten. Die Fehlregulation von Entzündungsreaktionen kann jedoch zu einem Ungleichgewicht des Immunsystems, zu Zellfunktionsstörungen und zum Tod führen. Neuere Studien haben darauf hingewiesen, dass die Aktivierung von Entzündungen, einschließlich der Aktivierung mehrerer entzündungsbedingter Signalwege, zu Ferroptose führen kann. Unter den verwandten Signaltransduktionswegen konzentrierten wir uns auf fünf klassische Entzündungswege, nämlich die JAK-STAT-, NF-κB-, Inflammasom-, cGAS-STING- und MAPK-Signalwege, und erläuterten ihre Rolle bei der Ferroptose. Bisher haben viele Wirkstoffe therapeutische Wirkungen bei Ferroptose-assoziierten Erkrankungen gezeigt, indem sie die oben genannten Signalwege in vivo und in vitro modulierten. Darüber hinaus wurden die regulatorischen Wirkungen dieser Signalwege auf den Eisenstoffwechsel und die Lipidperoxidation detailliert beschrieben, was zum besseren Verständnis des pathophysiologischen Prozesses der Ferroptose beiträgt. Zusammengenommen bietet die gezielte Behandlung dieser mit Entzündungen verbundenen Signalwege geeignete Möglichkeiten, um Ferroptose und Krankheiten zu intervenieren.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs durch IFN-γ die Ferroptose fördert, was auf einen Mechanismus für das immuntherapeutische Management für die Onkotherapie hindeuten könnte.-
Als zweiter Botenstoff des JAK-STAT-Signalwegs ist die STAT-Familie an der Regulation der Ferroptose-assoziierten Molekülexpression beteiligt, die den Ferroptose-Prozess weiter beeinflusst. Das weit verbreitete Anästhetikum Propofol hemmte die STAT3-Expression durch erhöhte miR-125b-5p und beschleunigte die Ferroptose der Magenkrebszellen [55]. Darüber hinaus verringerte Propofol die GPX4- und SLC7A11-Proteinspiegel, indem es die STAT3-Expression beeinträchtigte und das Wachstum von Magenkrebs in vivo verlangsamte [55]. In ähnlicher Weise erhöhte Propofol den intrazellulären Eisengehalt und die ROS-Spiegel und verschlimmerte die Ferroptose der Darmkrebszellen, indem es die STAT3-Expression blockierte [56]. Zusätzlich zu Propofol verschlimmerte Artesunat die Erastin-vermittelte Ferroptose durch Hemmung der STAT3-Expression und übte seine antineoplastische Wirkung auf das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) in vitro aus [57]. Wie oben erwähnt, arbeitet die SOCS-Familie in einer negativen Rückkopplungsschleife im JAK-STAT-Signalweg, um eine anhaltende Signalwegaktivierung zu verhindern, und ist auch mit Ferroptose verbunden [50]. Die SOCS1-Überexpression führte zur p53-Expression und erhöhte die Ferroptose-Sensitivität, indem sie die SLC7A11-Expression und den GSH-Spiegel in U2OS-Zellen und IMR90-Zellen reduzierte [58]. Darüber hinaus milderte die Behandlung mit peptidomimetischem SOCS1 (MiS1) eine übermäßige tubuläre und vaskuläre Lipidperoxidation und linderte dadurch Entzündungen und oxidativen Stress und verbesserte Nierenläsionen bei fettleibigen/adipösen Mäusen mit schwarzem und braunem Brachyuric (BTBR) [59].
Intrazelluläre Eisenüberladung ist ein typisches Merkmal der Ferroptose und Hepcidin reguliert die systemische Eisenhomöostase durch seine Wechselwirkung mit Ferroportin tiefgreifend [10, 60]. Interessanterweise ist der IL-6-JAK2-STAT3-Signalweg ein gut charakterisierter Mechanismus, der die Hepcidin-Expression antreibt [60]. Neuere Studien berichteten, dass das Medikament gegen rheumatoide Arthritis Auranofin die Hepcidin-Expression über den kanonischen JAK2-STAT3-Signalweg sowohl in menschlichen Leberzellen als auch in Mäusen förderte [61]. In ähnlicher Weise reduzierte Löwenzahnpolysaccharid die Expression von Hepcidin, indem es den JAK-STAT-Signalweg hemmte und damit die Eisenbelastung und den Prozess des hepatozellulären Karzinoms in einem Mausmodell beeinflusste [62]. Wie oben erwähnt, trägt Eisenüberladung zur Produktion von ROS durch die Fenton-Reaktion bei und kann zu Zellverletzungen und zum Tod führen [16]. Eine Studie fand heraus, dass Propofol Neuroblastomzellen SH-SY5Y vor Eisencitrat-induziertem oxidativem Stress und Apoptose schützt, indem es die Eisenhomöostase aufrechterhält [63]. Interessanterweise unterschieden sich diese Ergebnisse von denen einer anderen Studie, die darauf hindeutet, dass Propofol den Eisengehalt erhöht und die Ferroptose von Krebszellen verschlimmert [55, 56]. In Bezug auf diese Diskrepanz könnten unterschiedliche Stoffwechselmodalitäten für die unterschiedlichen Funktionen von Propofol in verschiedenen Zelltypen verantwortlich sein. Im Allgemeinen ist die metabolische Reprogrammierung ein Merkmal von Krebs, und der systemische Eisenstoffwechsel ist bei Krebspatienten in der Regel verändert [64]. Daher ist es verständlich, dass Propofol bei Nichttumorzellen nachteilige Auswirkungen auf den Eisenstoffwechsel zeigt als in Tumorzellen. Darüber hinaus unterstützen die unterschiedlichen Wirkungen von Propofol seine Anwendung für die Tumortherapie, bei der normale Zellen nicht aufgrund von Eisenüberladung dysfunktional oder verletzt würden. Dennoch muss der zugrunde liegende Mechanismus der Propofol-Funktion im Eisenstoffwechsel vor der klinischen Anwendung
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