SD-101 von Dynavax und Domatinostat von 4SC lösen gemeinsam eine systemische Immunantwort gegen Krebs in präklinischen Modellen aus
Berkeley, Kalifornien, USA, und Planegg-Martinsried, 1. April 2019 - Dynavax Technologies Corporation (NASDAQ: DVAX) und 4SC AG (4SC, FWB Prime Standard: VSC) haben heute bekanntgegeben, dass die Kombination von Domatinostat (4SC-202), einem oral verfügbaren selektiven Inhibitor von Histon-Deacetylasen (HDAC) der Klasse I, und SD-101, einem intra-tumoral verabreichten TLR9-Agonisten, in Mausmodellen eine systemische Immunantwort gegen Krebs auslöst. Dabei haben sich sowohl die injizierten Tumore als auch weiter entfernte Metastasen verkleinert.
Die Kombination von SD-101 mit Domatinostat zeigte bessere Resultate als Kombinationen von SD-101 mit konkurrierenden HDAC-Inhibitoren. Die Dreifach-Kombination der beiden Substanzen mit PD-1 Inhibition (Checkpoint-Inhibitoren) wirkte sogar noch besser.
Dr. Émilie Degagné, Wissenschaftlerin bei Dynavax, präsentiert die Daten auf einem Poster auf dem American Association for Cancer Research (AACR) Meeting, das vom 29. März bis 3. April 2019 in Atlanta, USA, stattfindet.
Wirkmechanismus der Kombination von SD-101, Checkpoint-Inhibitor und Domatinostat
SD-101 ist ein speziell für Krebs entwickelter TLR9-Agonist, der sowohl die Produktion von IFN-α als auch die Reifung von plasmazytoiden dendritischen Zellen zu Tumorantigen-präsentierenden Zellen stimulieren kann. Dies führt zu einer erhöhten Aktivierung und Proliferation von tumorspezifischen CD8+ T-Zellen, die nicht injizierte Tumore an entfernten Stellen angreifen. Domatinostat macht Tumorzellen durch epigenetische Regulation für das Immunsystem besser sichtbar und fördert eine allgemeine Immunantwort gegen Krebszellen sowie die Infiltration von T-Zellen in das Tumorgewebe.
Präklinische Daten zeigen, dass die Kombination von intra-tumoralem SD-101 und systemischem Domatinostat sehr gut zusammenwirkt, um die Größe des primären (injizierten) Tumors sowie nicht injizierter Tumore an entfernten Stellen, einschließlich Lungenmetastasen, deutlich zu verringern. Checkpoint-Inhibitoren, wie z.B. anti-PD-1-Antikörper, verstärken die gegen den Krebs gerichtete T-Zell-Antwort weiter, was bei Mäusen mit hoher metastatischer Belastung zur deren Abstoßung führt. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Kombination dieser drei verschiedenen Behandlungsformen eine stärkere tumorspezifische Immunantwort und eine bessere Erkennung und Beseitigung von Tumoren durch Immunzellen bewirken könnte, insbesondere bei Krebspatienten, die auf eine anti-PD-1-Behandlung nicht ansprechen.
"Wir glauben, dass die Aktivierung einer angeborenen Immunantwort zukünftig bei der Behandlung von Krebs entscheidend sein wird und freuen uns, mit 4SC zusammenzuarbeiten, da sie differenzierte Medikamentenkandidaten zur Beeinflussung des Immunsystems entwickeln", sagte Eddie Gray, CEO von Dynavax. "SD-101 hat deutliche anti-tumorale Effekte durch direkte Verstärkung der angeborenen Immunantwort gezeigt und ergänzt anti-PD-1-Therapie um signifikanten klinischen Nutzen. Die Zugabe von Domatinostat zu dieser Kombination zeigt ermutigende Ergebnisse, und wir freuen uns darauf, das Potenzial dieser Kombination weiter zu untersuchen."
Dr. Jason Loveridge, CEO von 4SC, fügte hinzu: "Wir danken Eddie Gray und seinem Team bei Dynavax für die Durchführung dieser vielversprechenden Experimente. Wir sind sehr beeindruckt von den Daten zur Dreifachkombination von SD-101, Domatinostat und PD-1-Inhibition. Wir glauben, dass neuartige Kombinationen mit Immuntherapeutika großes Potenzial zur Krebsbekämpfung haben, insbesondere bei Patienten, bei welchen Immuntherapien nicht oder nicht mehr wirken. Von besonderer Bedeutung war für uns der klare Nachweis, dass Domatinostat gegenüber konkurrierenden HDAC-Inhibitoren überlegen ist."
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