Front. Pharmacol., 01 July 2022 | https://doi.org/10.3389/fphar.2022.923353 Structural Modification in Anesthetic Drug Development for Prodrugs and Soft Drugs www.frontiersin.org 1Department of Anesthesiology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China 2Laboratory of Anesthesia and Critical Care Medicine, National-Local Joint Engineering Research Center of Translational Medicine of Anesthesiology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.923353/full
Benzodiazepin Benzodiazepine bilden eine Klasse von Psychopharmaka mit hypnotischen, sedierenden, angstlösenden und anterograden Amnesie-Eigenschaften, die in der klinischen Praxis weit verbreitet sind. Midazolam ist nach wie vor eines der am häufigsten verwendeten Sedativa. Seine Eliminationshalbwertszeit beträgt jedoch etwa 1,5 bis 3 Stunden, und die Sedierung dauert aufgrund der Produktion aktiver Metaboliten und der Abhängigkeit vom Leberstoffwechsel länger an (Allonen et al., 1981; Smith et al., 1981). Darüber hinaus gibt es beim Cytochrom-P450-Enzym individuelle Unterschiede, so dass die Sedierungsdauer von Midazolam nicht vorhersehbar ist (Kanto, 1985; Wandel et al., 1994). Remimazolam, früher unter dem Namen CNS 7056 bekannt, ist ein Ester-modifiziertes Benzodiazepin-Derivat mit einem schnellen Wirkungsausgleich. Es hat ein typisches pharmakologisches Profil von Benzodiazepinen und weist gleichzeitig die weichen PK-Eigenschaften von Remifentanil auf (Goudra und Singh, 2014). Pharmakodynamisch ist Remimazolam ähnlich wie Midazolam und wirkt auf Gamma-Aminobuttersäure (GABAA)-Rezeptoren, die durch den Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil antagonisiert werden können (Kilpatrick et al., 2007). Ähnlich wie Remifentanil wird es organunabhängig verstoffwechselt und kann an Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion verabreicht werden (Stöhr et al., 2021). Die Carbonsäureesterbindung in der Molekülstruktur von Remimazolam wird in vivo durch unspezifische Esterasen im Blut und in den Geweben leicht inaktiviert. Sein Carbonsäure-Metabolit, CNS 7054, hat eine 1/320- bis 1/410-fache Affinität zum Benzodiazepin-Rezeptor als Remimazolam (Kilpatrick et al., 2007). Aufgrund dieser Eigenschaften hat Remimazolam eine kürzere Wirkzeit (<10 min) als Midazolam und eine Eliminationshalbwertszeit von nur 0,75 Stunden (Antonik et al., 2012). Klinische Studien haben gezeigt, dass Remimazolam einen schnellen Wirkungseintritt und eine schnelle Erholung nach der Sedierung aufweist. In klinischen Studien der Phasen II und III wurde Remimazolam sicher bei ambulanten Gastrokolonoskopien eingesetzt, und die Patienten erholten sich schneller als die mit Midazolam behandelten (Borkett et al., 2015; Pambianco et al., 2016; Rex et al., 2018). Remimazolam zeigt eine tiefere Sedierung und schnellere Erholung als Midazolam bei kontinuierlicher Infusion bei gesunden chinesischen Teilnehmern (Sheng et al., 2020). Es zeigte ein kontrollierbares pharmakologisches Wirkungsprofil auch nach lang anhaltender Dauerinfusion und eine hohe Clearance (Lohmer et al., 2020; Schüttler et al., 2020). Die sedierende Wirkung dieses Medikaments ist mit der von Propofol vergleichbar, mit einer schnellen Spitzen-Sedierung innerhalb von 1-2 Minuten und nur moderaten hämodynamischen Nebenwirkungen (Goudra und Singh, 2014; Birgenheier et al., 2020). Derzeit wird Remimazolam als die Zukunft der Sedativa angesehen, das in Japan bereits für die Allgemeinanästhesie bei Erwachsenen zugelassen ist. Es wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Einleitung und Aufrechterhaltung einer prozeduralen Sedierung zugelassen (Keam, 2020). Ein vollständigeres Bild des klinischen Potenzials von Remimazolam wird in den kommenden Jahren verfügbar sein, wenn das Medikament aus der Spätphase der Entwicklung in die breitere Anwendung nach der Markteinführung übergeht.
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