Medigene - Sachliche und fachliche Beiträge

Im unten stehenden Ausschnitt aus der aktuellen Mitteilung ist nicht erwähnt, dass einer der Behandelten verstorben ist. Hätte MDG das nicht dort erwähnen müssen?  Wäre schon erstaunlich bei dieser aggressiven Krankheit.

„4 Patienten erlagen ihrer Krankheit, bevor die Behandlung durchgeführt werden konnte, was dem Schweregrad der Grunderkrankung der Studienpatienten entsprach. Daher wurden 9 Patienten jeweils mit einer einmaligen intravenösen Verabreichung von MDG1011 behandelt.

Alle Patienten hatten Nebenwirkungen, wobei die behandlungsbedingten Nebenwirkungen (treatment emergent adverse events, TEAEs) aufgrund der zugrunde liegenden Krebserkrankungen überwogen. Bei 2 Patienten trat ein vorübergehendes Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) des Grades 1-2 auf, das auf MDG1011 zurückgeführt werden kann.“  

Ob da alle 9 Patienten noch leben würde ich hoffen, aber bezweifeln.
Jedenfalls scheint mir der Satz; "Klinische Daten aus der andauernden Nachbeobachtung von Patienten und Immunmonitoring-Daten zur biologischen Aktivität des Produkts werden voraussichtlich im ersten Quartal 2022 verfügbar sein." keinen Hinweis auf deren Anzahl zu geben.

"..andauernden Nachbeobachtung von Patienten.." Könnte alles zwischen 2 und 9 sein. (Und könnte sich leider sowieso täglich ändern..)

Einerseits wirklich schade, dass es noch keine detaillierteren Daten zu sehen gibt, andererseits wird die kleine Hoffnung aufrecht erhalten, dass die Studie etwas brauchbares ergeben hat, außer;
* MDG1011 war sicher und gut verträglich
* Erfolgreiche personalisierte Produktion der MDG1011 Therapie aus stark vorbehandelten Patienten mit Blutkrebs im fortgeschrittenen Stadium

 

"Könnte alles zwischen 2 und 9 sein" -> Damit hast du wohl recht.

Ich finde es aber mal wieder ein absolutes Armutszeugnis so eine nichtssagende Meldung zu präsentieren. Dann lieber doch einfach den anvisierten Termin verfehlen.

Arbeiten da alle mit Rechenschiebern oder warum kann man nach 3 Monaten keine Aussage darüber treffen, ob MDG1011 etwas gegen die Krankheit ausgerichtet hat. Wir reden hier wie gesagt von 9 Patienten und nicht 90.  

Um diesen gequirlten Text mal etwas zusammenzufassen;

- MDG1011 war sicher und gut verträglich

- Erfolgreiche personalisierte Produktion der MDG1011 Therapie

- erste vielversprechende Ergebnisse des Phase-I-Teils der klinischen Phase-I/II-Studie, die sich auf die
 Sicherheit, Verträglichkeit und Machbarkeit der Herstellung .. beziehen

- Klinische Daten aus der andauernden Nachbeobachtung von Patienten und Immunmonitoring-Daten
 zur biologischen Aktivität des Produkts werden voraussichtlich im ersten Quartal 2022 verfügbar sein.

- Weiße Blutkörperchen wurden durch Leukapherese bei 13 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 65 Jahren (Bereich von 55-80 Jahren) gewonnen und für CD8+ T-Zellen angereichert. Die festgelegten Dosen von 0,5, 1 oder 5 Millionen TCR-transduzierten T-Zellen pro kg Körpergewicht konnten für 12 der 13 Patienten (92,3%) erfolgreich hergestellt werden. 4 Patienten erlagen ihrer Krankheit, bevor die Behandlung durchgeführt werden konnte, was dem Schweregrad der Grunderkrankung der Studienpatienten entsprach. Daher wurden 9 Patienten jeweils mit einer einmaligen intravenösen Verabreichung von MDG1011 behandelt.

- Alle Patienten hatten Nebenwirkungen, wobei die behandlungsbedingten Nebenwirkungen (treatment emergent adverse events, TEAEs) aufgrund der zugrunde liegenden Krebserkrankungen überwogen. Bei 2 Patienten trat ein vorübergehendes Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) des Grades 1-2 auf, das auf MDG1011 zurückgeführt werden kann. Dies ist ein direkter Beweis für die biologische Aktivität der infundierten T-Zellen. Es wurden weder Immun-Effektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) beobachtet noch Dosis-limitierende Toxizitäten gemeldet.

- MDG1011 erwies sich bei der Verabreichung von bis zu 5 Millionen PRAME-spezifischen TCR-transduzierten T-Zellen pro kg Körpergewicht als sicher und gut verträglich. Somit könnte die Studie einen Weg für weitere Untersuchungen von MDG1011 eröffnen.

- freuen wir uns über die sehr hohe Erfolgsquote bei der Herstellung der erforderlichen Anzahl von CD8+ PRAME-spezifischen TCR-positiven T-Zellen für die einzelnen Patienten. Die beobachtete Ausbeute vitaler TCR-T-Zellen nachdem sie zuvor eingefroren worden waren hat eine vereinfachte Logistik für die Lieferung qualifizierter Präparate an weit entfernte Zentren zur rechtzeitigen Anwendung bei Patienten ermöglicht.

- Weitere Daten zur immunologischen Funktion der TCR-T-Zellen zusammen mit Anzeichen von biologischer Aktivität in vivo und potenzieller Auswirkung auf die klinischen Ergebnisse im Zeitverlauf werden nach Abschluss der andauernden Nachuntersuchungen vorgelegt.


Liest sich auch nicht viel besser, ist aber kürzer ;)
 

Frag mich auch, warum die so lange für die Veröffentlichung von  Daten gebraucht haben, die vor ein paar Monaten schon vorliegen sollten und keine statistische Auswertung gebraucht haben.
- Eins von den 9 Zentren hat keine Daten geliefert?
- Kliniken waren wegen Corona überlastet?
- MDG ist Saftladen?
-  MDG hat drauf gewartet, dass klinische Daten noch statistische Signifikanz erreichen, wurde aber nichts mehr und sie wollten wenigstens etwas veröffentlichen, da versprochen?

Ich würde eher auf letzteres tippen.

 

Ganzen Studie war ja , dass sich nicht genug Probanden gefunden haben.
Verstehe ich so : Niemand mit rezidivierendem Blutkrebs ( echte Notlage) findet sich
Bereit , sich in dieser Phase für ein Experiment zur Verfügung zu stellen , bei dem keine vermutlich therapeutischen Dosen
Sondern nur eine abgeschwächte therapeutische Dosis verabreicht wird.
DS lobt diese Teilnehmer die das trotzdem wagten , ausdrücklich.
In den „Zentren“ herrschte gähnende Leere und Untätigkeit.( in Freiburg selbst recherchiert )

Sollten trotz der niedrigen Dosis einige der ursprünglichen Probanden noch am Leben sein
Oder vielleicht sogar deutlich verbessert sein , wäre das wohl sehr positiv zu werten .
Stichwort : Nachbeobachtung  

sind wohl alle erreicht.
die sekundären Ziele scheinen in ebenfalls erreicht zu sein, sind wohl etwas detaillierter durch die Nachbeobachtung  zu dokumentieren.

secondary Outcome Measures  :
Phase I: overall response rate (ORR) [ Time Frame: 3, 6 and 12 months ]
Phase I: time to event and duration of response (DoR) rate [ Time Frame: 3, 6 and 12 months ]
Phase I: time to event and time to progression (TTP) rate [ Time Frame: 3, 6 and 12 months ]
Phase I: time to event and progression-free survival (PFS) rate [ Time Frame: 3, 6 and 12 months ]
Phase I: time to event and overall survival (OS) rate [ Time Frame: 3, 6 and 12 months ]
Phase I: Change in quality of life (QoL) [ Time Frame: baseline, 3, 6 and 12 months ]
EQ-5D-5L questionaire

Phase I: Change in quality of life (QoL) [ Time Frame: baseline, 3, 6 and 12 months ]
EORTC-QLQ-C30 [AML/MDS] questionaire

Phase I: Change in quality of life (QoL) [ Time Frame: baseline, 3, 6 and 12 months ]
EORTC-MY20 [MM] questionaire

Phase I: Correlation of PRAME expression with the antitumor response [ Time Frame: 3, 6 and 12 months ]
 

Eine Bekannte aus der Pharmabranche (nicht MDG) hat mich darauf hingewiesen, dass die Transportprobleme bei CART-T bzw die erfoderliche Nähe zwischen Spezialklinik und Herstellung stark zu den hohen Behandlungskosten beiträgt. Leider hab ich es nicht konkreter. Konnte hierzu nur dieses Paper finden:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijc.33156

Dort wird über die starken Qualitätsverluste der T Zellen durch Einfrieren und Auftauen berichtet (3. Absatz unter 4. Discussion).

In der letzten Pressemitteilung von MDG steht:

„Die beobachtete Ausbeute vitaler TCR-T-Zellen nachdem sie zuvor eingefroren worden waren hat eine vereinfachte Logistik für die Lieferung qualifizierter Präparate an weit entfernte Zentren zur rechtzeitigen Anwendung bei Patienten ermöglicht.“

Das und weniger bzw keine Nebenwirkungen dürften die Behandlungskosten stark reduzieren, wenn es denn wirkt….
 

sprechen eben auch für Wirkungen - speziell CRS ist ein wichtiger, wenn auch nicht ganz ungefährlicher Hinweis auf starkes Ansprechen der Therapie bei der relativ niedrigen Zelldosis.

Ob es tatsächlich schon Überlebensverlängernd wirkt - ist sicher eine andere Dimension und statistisch bei einer so kleinen Stichprobe nicht zu erwarten.  AML ist halt eine von neuen Therapieoptionen absolut überlaufene Indikation.

Interessant sind aber für einen späteren Vergleich die im November veröffentlichten ersten PRAME Daten von Immatics die zwar beeindruckendes Ansprechen lieferten aber von sehr kurzer Dauer (2 Wochen) waren. Hier vielleicht ein Hinweis auf die lukrative Anwendung bei soliden Tumoren.  

Wirksamkeit zu erhalten - und die hohe Ausbeute trotz sehr kranker - leider todkranker - Patienten. Es dürfte auf Dauer auch hier zu einem Spender- oder Stammzellansatz kommen, wie Adaptimmune und Immatics ihn vorbereiten. Damit sollte bei der scheinbar gegebenen Lagerfähigkeit für die Medigene TCR T-Zellen eine Lagerhaltung vor Ort möglich sein und die Sterblichkeit dieser Patienten vor Behandlungsbeginn deutlich senken (sowie tatsächlich Kosten durch die generische Produktion der TCR T-Zellen sparen).

Hier die Immatics Veröffentlichung  

Ich hab bei Frau Niedl nachgefragt, ob noch alle behandelten Patienten leben und welche Patienten mit CRS reagiert haben und bekam trotz Feiertage schnell folgende Antwort:
„– nein, nicht alle behandelten Patienten leben heute noch. Da allerdings die im Studienprotokoll definierte Nachbeobachtungszeit noch nicht von allen Patienten abgeschlossen ist, also die Studie noch nicht für alle Patienten beendet ist (Beendigungspunkte sind u.a. beispielsweise definierter Zeitraum für Nachbeobachtung, Fortschritt der Krankheit oder Tod), können wir diese Auswertung erst im ersten Quartal nächsten Jahres abschließen und dann veröffentlichen. Grade 1 CRS trat bei einem Patienten in Dosiskohorte 2 (1 Mio. TCR-T-Zellen / kg Körpergewicht) auf, Grade 2 CRS bei einem Patienten in der Dosiskohorte 3 (5 Mio. TCR-T-Zellen / kg Körpergewicht).“

In früheren Mitteilungen steht, dass die Nachbeobachtungszeit „bis zu 12 Monaten“ ist. Wenn dem so ist, müsste der letzte im Juni rekrutierte Patient von Dosiskohorte 3 schon verstorben sein. Sonst könnten sie keine Daten für Q1 2022 ankündigen. Und zumindest ein Patient müsste noch leben, bei dem die 12 Monate Q1 2022 ablaufen. Oder mach ich da einen Denkfehler und die 3 und 6 Monate zählen auch als  Nachbeobachtungszeiten?  

Danke für den Hinweis, FT.
https://www.medigene.de/fileadmin/download/...digene_CorpPres_Jan.pdf
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Seite 21 mit einigen neuen "next steps"

Next steps
Done...  In vivo PD1:41BB switch receptor data due in Q2 2021, MoA analysis ongoing

Advance MDG10XX in solid tumors to clinic-readiness by end 2022

Advance genomic “dark matter” TSA project
-Choose up to 5 TSAs based on biomarker studies in 2022
-Generate and characterize TSA-specific TCRs
-Address HLA diversity by extending TCR-Ts towards multiple HLAs

Advance manufacturing process to a closed system

MDG1011
Done... Last patient of 3rd dose cohort of Phase I part dosed in Q2 2021
Done... Data on safety and feasibility in 2021
Phase I data on biological activity and clinical outcome in Q1 2022

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Und die von dir erwähnte Seite 7/8 mit Angaben zu MDG1011
Next steps
Done...Last patient of 3rd dose cohort of Phase I part dosed in Q2 2021
Done...Demonstrate proof-of-concept
Done...Safety and feasibility data in 2021
Data on biological activity and Phase I clinical outcome in Q1 2022
Based on Phase I, progression into Phase II (only with partner)

MDG1011 – Safety and feasibility
Study population
Median age 65 y (range 55-80), 6 male and 7 female patients, all Caucasian
Median ECOG PS 1 (range 0-2), all patients had multiple rounds of pretreatment
13 patients underwent leukapheresis, 9 were treated with MDG1011

High feasibility
MDG1011 manufacturing is highly feasible and meeting release criteria for 12 of 13 patients (92.3%)

No unexpected safety concerns
All patients experienced toxicities, as expected for the underlying condition
Serious TEAEs related to MDG1011
 1 patient (dose 2) with grade I CRS
 1 patient (dose 3) with grade II CRS, treated with tociluzumab
 1 patient (dose 3) with grade IV leukocytopenia that resolved and grade III febrile neutropenia treated
 with antibiotics

No dose-limiting toxicities or ICANS reported
(TEAE: Treatment-emergent adverse event; CRS: Cytokine release syndrome; ICANS: Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome)
 

"Advance MDG10XX in solid tumors to clinic-readiness by end 2022"
Um das zu schaffen, müsste bald mal ein Partner präsentiert werden. Der will ja schließlich auch noch mitreden.

"Advance manufacturing process to a closed system"
Dazu gerne mehr Infos.
Labiotech hat gerade einen Artikel darüber verfasst. (Dezentrales manufacturing)
https://www.labiotech.eu/opinion/...buted-manufacturing-cell-therapy/  

Es sieht so aus, dass MDG bzgl. Herstellung und Wirkung eine sehr gute Position aufweist.

Bericht Labiotech (von Richy)
The main challenge for most cell and gene therapy programs, however, is the lack of distributed manufacturing infrastructure that would allow the translation of cutting-edge cell therapies into affordable treatments that are available to patients anywhere
Medimax hat da schon auf die Meldung von MDG higewiesen:
.... an fortgeschrittenen hämatologischen Erkrankungen leiden, stellen besondere Herausforderungen für die erfolgreiche Herstellung von TCR-Ts dar. Daher freuen wir uns über die sehr hohe Erfolgsquote bei der Herstellung der erforderlichen Anzahl von CD8+ PRAME-spezifischen TCR-positiven T-Zellen für die einzelnen Patienten. Die beobachtete Ausbeute vitaler TCR-T-Zellen nachdem sie zuvor eingefroren worden waren hat eine vereinfachte Logistik für die Lieferung qualifizierter Präparate an weit entfernte Zentren zur rechtzeitigen Anwendung bei Patienten ermöglicht.

Meines Erachtens passen jetzt die einzelnen Puzzleteile gut zusammen und man steht kurz vor dem Durchbruch mit der TCR Therapie.
Meine Meinung  

CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury 

(oder warum eine Übernahme von Medigene gegen Aktientausch durch BioNTech interessant wäre)

 

Etliches zu MAGE-4
allerdings Klinikstart wird mit 2023 angegeben.
Heißt wohl, dass man dann mit "eigenem" TCR  antritt.
Interessant auch die Hürden die mit TCR zu überwinden sind. (ab Seite 16)

https://ir.2seventybio.com/static-files/...ee9-4976-a8ac-f942e58e3ba9  

natürlich bei 2seventy, aber dafür bezahlen sie ja die Meilensteine  

gar keine Rechte.
Dazu müssen Sie erst den Meilenstein bezahlen bevor sie dann mit eigenem TCR in die Klinik gehen können.  

Der Meilenstein in Höhe von einer Million für die Übergabe des TCR an 2seventy ist doch geflossen. Damit sind doch die Rechte bei 2seventy.
Der Meilenstein für den Klinikstart wird ja dieses Jahr nicht mehr fließen. Aber wen kümmert es. Wozu braucht man auch Kapital in einem Biotech-Unternehmen. Bin mal gespannt wie sie die nächsten Schritte finanzieren wollen. Vielleicht gehen Sie mit Klingelbeutel rum.  

Die "nächsten Schritte" werden mit Partnern durchgeführt, sowohl (eventl.) MDG1011-P2 als auch SolideTumore-Klinik
 

Meilensteine für Übergabe sind eben noch nicht geflossen.
Im Vertrag steht: wenn die Entwicklung abgeschlossen ist, dann geht der TCR an 2 seventy´s vormals BBB.
MAGE - A4 ist lt. Präsentation Jänner 22 noch in "Entwicklung".
Also, für einen TCR gibts an Meilensteinzahlungen insgesamt bis zu 250 MIO $ plus Tantiemen bei Marktzulassung.
Bisher geflossen insgesamt 25 MIO $ dabei war die 1 MIO bei der Erhöhung von 4 auf 6 Targets gekommen.
 

ist sehr bemerkenswert.
Worin liegt die größte Herausforderung der Immuntherapie.
CAR Zellen haben ein Problem mit der Wirksamkeit.  
Siehe Seiter 24
https://ir.2seventybio.com/static-files/...ee9-4976-a8ac-f942e58e3ba9
Während TCR´s lediglich 5 Moleküle pro Zelle benötigen müssen CAR Zellen mit 50.000 Molekülen pro Zelle ausgestattet werden.
Die Gudipati Studie belegt das auch
....Natürlich vorkommende T-Zellen, die virusinfizierte Zellen mit Hilfe ihres T-Zell Rezeptors erkennen und dann bekämpfen, benötigen dafür lediglich 1-5 virale Antigene5
Studienergebnisse legen  nahe, dass es zur nötigen Verbesserung der Antigenempfindlichkeit von CAR-T-Zellen und zur effizienten Bekämpfung von Tumoren unerlässlich ist, CARs zukünftig nach der Vorlage der Architektur der T-Zell-Rezeptoren zu entwerfen und nachzubauen.

Ich sehe daher für MDG´s TCR ´s  einen wesentlichen Vorteil sowohl in
- der Wirksamkeit  als auch
- in den Kosten !
 

Pläne. Sicher alles wie bisher von bluebird gewohnt mit Vorsicht zu geniessen. Die Verzögerungen beim MAGE-A4 TCR scheinen einen Studienstart erst in 2024 nach einen BLA-Filing Ende 2023 vorzusehen. Bis dahin sollte. Medigene auch selbst in der Klinik sein und eventuell erste Ergebnisse bei soliden Tumoren vorlegen können. Der Adaptimmune Vorreiter bei MAGE-A4 dürfte dann ca. ein Jahr als zugelassenes Produkt am Markt sein und eine universelle, patienten unabhänge MAGE-A4 T-Zelltherapie in ersten klinischen Studien haben.
Interessant auch die Ansätze ähnlich wie Adaptimmune HiT TCR direkt auf Oberflächenmoleküle anzusetzen, um deren Überlegenheit in der Sensitivität gegenüber CAR zu nutzen. Astellas und Adaptimmune dürften allerdings in 2024 auch hier bereits in der Klinik sein.

Statt weiter auf 2seventy zu warten, dürfte eine beschleunigte Entwicklung in Asien via Cytovant bessere Aussichten bieten. Ähnliches gilt für m.E. eine mögliche Zusammenarbeit mit einem neuen Partner wie Immatics oder BioNTech. Vielleicht ist hier doch auch noch etwas mit Bayer möglich? TCR Ansätze werden jetzt jedenfalls allgegenwärtig angegangen.  

von der Uniklinik Leipzig !

MDG1011 wurde auch in Leipzig angewandt.
Ob es tatsächlich u.a. auch darum geht sehen wir dann.
https://www.uniklinikum-leipzig.de/presse/seiten/...eilung_7423.aspx/

"Vielversprechende neue Therapieoptionen zur Behandlung von Blutkrebserkrankungen
Mit Experten aus Leipzig und Jena diskutieren: „2. Leipziger hämatologischer Patiententag“ am 19. Januar als digitaler Webcast.

MDS, AML, MPN, Multiples Myelom – die Abkürzungen und Begriffe stehen für eine Reihe von Blutkrebserkrankungen wie zum Beispiel das Myelodysplastische Syndrom (MDS), die Akuten myeloischen Leukämien (AML), Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) oder Multiplen Myelome und Lymphome.
Neuartige Immuntherapien zur Behandlung dieser Erkrankungen weisen vielversprechende und meist nebenwirkungsärmere Therapiemöglichkeiten auf und werden aktuell innerhalb klinischer Studien am Universitätsklinikum Leipzig (UKL) untersucht.
Dies und mehr wird Thema auf dem "2. Leipziger hämatologischen Patiententag" sein, welcher als gemeinsame Veranstaltung des "Mitteldeutschen Krebszentrums", einer Kooperation zwischen den Uniklinika Leipzig und Jena, am Mittwoch, 19. Januar, ab 16 Uhr stattfindet. Wegen der anhaltenden Corona-Pandemie wird die Veranstaltung rein digital angeboten.."

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MDG1011 in  (noch immer nicht aktualisierten) ClinicalTrials
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/...503968?term=MDG1011&rank=1

 

o.g. Webcast findet am 19.01.2022  ab 16Uhr statt (Nicht am 17., wie von mir in der Überschrift genannt))
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Am 17.01. gibt es noch dies hier;
"Im Vorfeld der Veranstaltung wird es am Montag, 17. Januar, zusätzlich ab 18.30 Uhr eine Live-Frage-Antwort-Runde mit Klinikdirektor Prof. Platzbecker und Dr. Anne Sophie Kubasch auf dem Instagram-Kanal des UKL (@uniklinikum_leipzig) geben. Hier können Patienten ihre Fragen zum Thema Blutkrebs direkt im Chat stellen"