https://scrip.pharmaintelligence.informa.com/...III-Semaglutide-Trial
Hier die Übersetzung (mit Google)
Novo Nordisk wagt mit Phase-III-Semaglutid-Studie den Sprung in die Alzheimer-Krankheit
Mittwoch, 16. Dezember 2020
Andrew McConaghie
Scrip Intelligence . 16. Dezember 2020
Novo Nordisk A / S wird eine Phase-III-Studie zur Alzheimer-Krankheit von Oralsemaglutid, dem GLP-1-Analogon, beginnen, das derzeit als Rybelsus für die Anwendung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zugelassen ist.
Die Entscheidung ist angesichts der fast 100% igen Ausfallrate, die in Alzheimer-Studien im Spätstadium im letzten Jahrzehnt festgestellt wurde, mutig. Novo ist jedoch der Ansicht, dass es eine gute klinische Begründung für die Annahme gibt, dass die Behandlung dazu beitragen könnte, das Risiko eines kognitiven Rückgangs bei Patienten mit zu verringern leichte bis mittelschwere Erkrankung.
Novo Nordisk ist bestrebt, seine Reichweite über die Diabetes-Basis hinaus auszudehnen, und setzt ein kalkuliertes Risiko für die Alzheimer-Krankheit (AD) ein, die für das Unternehmen und die Behandlung der Krankheit eine entscheidende Rolle spielen könnte, wenn sie sich auszahlt.
Die Alzheimer-Arzneimittelforschung wurde von Arzneimitteln dominiert, die auf Beta-Amyloid und Tau abzielen, aber fast alle sind gescheitert, und viele Experten sind der Ansicht, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration Biogens Aducanumab ablehnen sollte.
Ein GLP-1-Agonist ist ein klarer Bruch mit diesen Zielen und basiert auf einer langjährigen Hypothese, die Diabetes und Herzerkrankungen mit AD verbindet, obwohl nie eine eindeutige Kausalität festgestellt wurde.
Im vergangenen Monat wurde auf dem virtuellen CTAD-Treffen die vom Londoner Imperial College durchgeführte ELAD-Studie zum GLP-1-Analogon der ersten Generation von Novo, Victoza (Liraglutid), vorgestellt. Die Studie an 154 Personen verfehlte ihren primären Endpunkt bei der Ermittlung des Einflusses des Arzneimittels auf die zerebrale Glukosestoffwechselrate im Vergleich zu Placebo. Sekundäre Endpunkte bei kognitiven Beeinträchtigungen waren ebenfalls gemischt, obwohl die Atrophie sowohl des Temporallappens (Marker für kognitiven Rückgang) als auch der grauen Substanz signifikant verringert war.
Die klinischen Leiter von Novo betonten jedoch, dass diese gemischten Ergebnisse nicht die Grundlage für die Entscheidung waren, die Phase III voranzutreiben.
Martin Holst Lange, Senior Vice President für globale Entwicklung bei Novo Nordisk, sagte, Daten aus Tierstudien, realen Beweisen und Post-hoc- Analysen aus seinen großen Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen mit GLP-1 hätten eine überzeugende Begründung für den Start des Unternehmens geliefert eine Phase-III-Studie mit hohem Risiko, aber potenziell hohem Ertrag bei Alzheimer.
Tierstudien haben GLP-1 mit einer verbesserten Gedächtnisfunktion und einer verringerten Phospho-Tau-Akkumulation in Verbindung gebracht. Es wurde speziell gezeigt, dass Semaglutid Maßnahmen zur Neuroentzündung reduziert, die die Wahrnehmung und Funktion beeinträchtigen können.
Hinweise aus der realen Datenbank in Dänemark und den USA zeigen auch eine klare Korrelation zwischen dem geringeren Demenzrisiko nach der Behandlung mit GLP-1.
Eine Post-hoc- Analyse der Daten aus drei der großen kardiovaskulären Outcome-Studien von Novo mit 15.820 Patienten mit Typ-2-Diabetes ergab schließlich, dass das Risiko, an Demenz zu erkranken, bei Patienten mit GLP-1 im Vergleich zu Patienten mit Placebo um 53% gesenkt wurde.
Dies beruhte auf 47 Patienten, bei denen Demenz auftrat: 32 erhielten Placebo und 15 entweder Liraglutid oder Semaglutid.
Laut Lange wies die Wissenschaft auf eine Rolle von GLP-1 bei der Kontrolle von Entzündungskaskaden hin, von denen zunehmend angenommen wird, dass sie eine Rolle bei der Entwicklung von Alzheimer spielen.
Dies würde einen Mechanismus darstellen, der sich von dem durch Semaglutid bei der Behandlung von Diabetes und Gewichtsverlust etablierten kardiovaskulären und metabolischen Mechanismus unterscheidet, und könnte daher eine Therapie für Millionen von Patienten eröffnen.
Mads Krogsgaard Thomsen, wissenschaftlicher Leiter des Unternehmens, sprach mit Analysten über den Start der Studie in der ersten Hälfte des Jahres 2021 und wies darauf hin, dass GLP-1 im Gehirn produziert wird und ein eigenständiger Neurotransmitter ist.
Er sagte, es gebe Hinweise darauf, dass die Hemmung von GLP-1 bei Patienten mit leichten Erkrankungen sowohl metabolische als auch entzündliche Mechanismen blockieren würde, die den bei diesen Patienten beobachteten kognitiven Rückgang antreiben könnten. Diese Effekte wurden in Studien im Frühstadium unabhängig von Diabetes oder Gewichtsverlust beobachtet, was darauf hindeutet, dass GLP-1 eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion spielen könnte.
Während wenig über diese vermuteten Entzündungsmechanismen bekannt ist, setzt die Theorie einmal voraus, dass Mikroglia im Gehirn Zytokine freisetzen, die letztendlich zu den bei der Alzheimer-Krankheit beobachteten verräterischen Amyloid-Plaques führen.
Passende Biogen-Messungen und Versuchsgröße
Das Unternehmen wird seine zentrale Studie zu zwei Phase-III-Studien starten, die darauf abzielen, im ersten Halbjahr 2021 3.700 Mitarbeiter zu rekrutieren.
Ziel ist es, die Überlegenheit von Oralsemaglutid gegenüber Placebo in Bezug auf die Veränderung der Wahrnehmung und Funktion bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit im Frühstadium zu bestätigen. Der primäre Endpunkt wird die Änderung des CDR-SB-Scores (Clinical Dementia Rating - Summe der Boxen) vom Ausgangswert bis zum Ende der 104-wöchigen Behandlung sein. In der Studie wird eine einmal tägliche Dosis von 14 mg Semaglutid untersucht - dies liegt am oberen Ende des Bereichs, der für die Behandlung von Diabetes verwendet wird.
Es wird erwartet, dass die Studie ihre bestätigenden Endpunkte nach zwei Jahren erreicht, mit weiteren zwei Jahren Follow-up. Novo sagte, dies würde dazu beitragen, einige der „harten Endpunkte“ zu verfolgen, die bei der AD-Progression auftreten.
Wichtige Einschlusskriterien sind die frühe Alzheimer-Krankheit (leichte kognitive Beeinträchtigung oder leichte Demenz), die MiniMental State Examination ≥ 22/30 und das Alter zwischen 55 und 85 Jahren. In einer der Studien werden etwa 20% der Patienten mit einer Pathologie kleiner Gefäße behandelt.
Um sicherzustellen, dass Patienten eher an Alzheimer als an anderen Arten von Demenz leiden, wird die Amyloid-Positivität entweder durch einen PET-Scan oder eine Lumbalpunktion zur Analyse der Gehirnwirbelsäule überprüft.
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