GABAA receptors as targets for anaesthetics and analgesics and promising candidates to help treat coronavirus infections: A mini-review
2022 Okt 5 : 10.1111/bcpt.13798.
doi: 10.1111/bcpt.13798 [Epub vor dem Druck]
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcpt.13798
Zusammenfassung
GABA ist ein wichtiger inhibitorischer Neurotransmitter, der das Gleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Schaltkreisen im menschlichen Nervensystem reguliert. Die GABA-Rezeptoren werden in drei Hauptsubtypen unterteilt: GABAA-, GABAB- und GABAC-Rezeptoren (auch als GABAA rho bezeichnet). GABAA-Rezeptoren sind pentamere ligandengesteuerte Ionenkanäle, die im gesamten zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet sind. Die Aktivierung von GABAA-Rezeptoren führt zur Öffnung eines anionenselektiven Kanals, der hauptsächlich Chloridionen durchlässt und ihnen erlaubt, in das Neuron zu fließen, was eine Hyperpolarisierung der Zellmembran bewirkt, die die neuronale Erregbarkeit dämpft. Dies macht GABAA-Rezeptoren zu kritischen Zielen für Anästhetika und Analgetika, sowohl für bestehende als auch für die Entwicklung neuer Medikamente. In dieser Übersicht fassen wir zunächst die biochemischen Eigenschaften von GABAA-Rezeptoren und die klinischen Anästhetika und Analgetika zusammen, die auf diese Rezeptoren abzielen. In einem zukunftsorientierten Abschnitt fassen wir die sich abzeichnende Rolle der GABAergen Signalübertragung bei der Behandlung von COVID-19-bedingten Infektionen zusammen. Schließlich erörtern wir die Möglichkeiten, die sich aus der Ausrichtung auf spezifische und einzigartige Untereinheiten-Schnittstellen für die Entwicklung neuartiger Anästhetika und Analgetika ergeben, die zu effizienteren Therapien führen.
3.1 Benzodiazepine
Diazepam gehört zu den erfolgreichsten BDZ-Arzneimitteln, die in der Behandlung eines breiten Spektrums von Störungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Angstzuständen und Epilepsie, wirksam sind. Es setzt den Standard für die Pharmakotherapie von BDZs in Bezug auf Potenz, Wirkungseintritt und Sicherheit. Nordiazepam, Temazepam und Oxazepam sind aktive Metaboliten von Diazepam, die sich nach wiederholter Verabreichung anreichern können, was zu einer verlängerten Sedierung führt und ein erhebliches Risiko für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion darstellt.14 Daher wird kontinuierliches intravenöses Diazepam nur selten zur Sedierung von Patienten auf der Intensivstation eingesetzt. Midazolam ist ein kurz wirksames BDZ-Derivat mit anxiolytischen, amnestischen, antikonvulsiven, hypnotischen und sedierenden Eigenschaften. Die Wirkdauer von Midazolam ist kurz, und es hat selbst keine anhaltende analgetische Wirkung, jedoch kann eine kontinuierliche Anwendung die Akkumulation aktiver Metaboliten (α-Hydroxymidazolam) verursachen, was zu einer verlängerten Sedierung führt. Remimazolam ist ein BDZ-Derivat auf Esterbasis mit den Eigenschaften der Ausgangsstoffe Midazolam und Remifentanil. Das Vorhandensein einer Esterfunktionalität in Remimazolam macht es anfällig für die Hydrolyse durch Esterasen und erzeugt einen inaktiven Metaboliten, der einen Carbonsäurerest enthält, der hydrophil ist und leicht ausgeschieden werden kann, was bedeutet, dass nach Beendigung der Infusion weniger Arzneimittelrückstände verbleiben, was Remimazolam besonders für die chirurgische Sedierung geeignet macht.15 In einer multizentrischen, randomisierten, nicht unterlegenen Phase-III-Studie wurde bei Patienten, die sich einer oberen gastrointestinalen Endoskopie unterzogen, eine nicht unterlegene Sedierungserfolgsrate von Remimazolam im Vergleich zu Propofol festgestellt.15 Das Ergebnis zeigte, dass Remimazolam im Vergleich zu Propofol eine schnellere Erholung von der Sedierung ermöglicht.
3.3 Anaesthetics
Propofol ist das am häufigsten verwendete intravenöse Allgemeinanästhetikum und kann GABAA-Rezeptoren in hohen Konzentrationen direkt aktivieren. Es bindet an die Domäne, die durch den β(M286)-Rest an der β(+)/α(-)-Grenzfläche in der TMD und den β(Y143)-Rest in der Nähe der β(-)-Oberfläche an der Verbindung zwischen der extrazellulären und der Transmembrandomäne definiert ist.22 Die Ergebnisse der Affinitätsmarkierung und der Mutagenese von Propofol deuten darauf hin, dass es neben den β-α-Stellen möglicherweise weitere Stellen an anderen Untereinheiten-Grenzflächen und/oder an der TMD-ECD-Verbindung gibt.23 Propofol hat einige Eigenschaften eines idealen Sedativums, darunter die Vorteile eines schnellen Wirkungseintritts und einer kurzen Wirkungsdauer, was sich besonders für Patienten eignet, die häufig neurologische Untersuchungen benötigen. Eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie ergab, dass die Sedierung mit Propofol im Vergleich zu Lorazepam zu signifikant weniger Beatmungstagen führt.24 Allerdings ist das Propofol-Infusionssyndrom aufgrund kumulativer Propofol-Dosen ein Risikofaktor, der von Klinikern berücksichtigt werden sollte.25 Es kann häufig zu Herzversagen, Rhabdomyolyse, metabolischer Azidose und Nierenversagen führen und möglicherweise tödlich sein. Eine multizentrische Datenbankanalyse auf der Intensivstation untermauert diese Daten: Von mehr als 3000 Patienten hatten diejenigen, die eine Propofol-Infusion erhielten, eine niedrigere Sterblichkeitsrate und eine kürzere Verweildauer auf der Intensivstation als diejenigen, die Midazolam oder Lorazepam erhielten.26 Außerdem können die antioxidativen Eigenschaften von Propofol das Herz schützen, wie Studien an Ratten nahelegen.27 Propofol hat jedoch auch einige Nachteile. Bei bis zu 30 % der Patienten treten während der intravenösen Injektion von Propofol propofolbedingte Schmerzen auf. Als Sedativum hat Propofol ein "enges therapeutisches Fenster", das einen plötzlichen Übergang von der Sedierung zur Vollnarkose verursachen kann. Außerdem verringert Propofol die Empfindlichkeit der zentralen Chemorezeptoren gegenüber Hyperkapnie, so dass es nach der Verabreichung zu einer dosisabhängigen Atemdepression kommen kann. Außerdem kann Propofol eine dosisabhängige kardiovaskuläre Depression, einen verringerten Sympathikustonus, einen verringerten Gefäßwiderstand und eine anschließende Hypotonie verursachen, was Propofol für nicht-spezialisierte Anwendungen ungünstig macht.
5 SCHLUSSFOLGERUNGEN UND PERSPEKTIVEN
Das GABAergic-System ist ein kritisches Ziel für Anästhetika und Analgetika. Seit GABAEin Rezeptoren sind im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet, viele Medikamente zielen auf GABA abEin Rezeptoren werden derzeit in der klinischen Praxis eingesetzt. Ihre Nebenwirkungen (d. H. Suchtwirkung und Drogenabhängigkeit) aufgrund des Fehlens einer echten Subtyp-Selektivität begrenzen jedoch ihre potenzielle breitere klinische Anwendung. Daher steht die Entwicklung selektiverer Medikamente unmittelbar bevor. Obwohl dies in der Theorie vielversprechend ist, haben die Komplexität und eine Fülle von Subtypen signifikante Fortschritte behindert, so dass trotz des Wissens über die Rollen verschiedener Subtypen seit vielen Jahren die erfolgreiche Entwicklung von Rezeptor-wirklich selektiven Medikamenten, die die gewünschte Wirksamkeit ausüben können, ohne Nebenwirkungen zu verursachen, noch nicht realisiert wurde. Es gibt derzeit eine strukturelle Revolution der 3D-Strukturen von GABAEin Rezeptoren werden verfügbar. Dies kann die Entwicklung neuartiger Analgetika und Anästhetika leiten, die auf spezifische und einzigartige Untereinheiten oder Untereinheitenschnittstellen für die Entwicklung neuartiger Anästhetika und Analgetika abzielen. Darüber hinaus belegen immer mehr Studien den Zusammenhang zwischen dem GABAergic System und der Prognose von COVID-19. In Anbetracht der Tatsache, dass Medikamente, die auf GABA abzielen,Ein Rezeptoren haben sich vor vielen Jahren klinischer Anwendungen als sicher erwiesen, wir sollten ihren Wirkmechanismus in Bezug auf die Immunantwort weiter untersuchen.
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